生物医学数据挖掘国际期刊
开放获取

抽象的

直接和蛋白质组范围共价抑制剂靶位点识别的化学蛋白质组学策略

贾罗德·马托

抽象的

尽管不可逆药物最近在临床上取得了成功，但由脱靶半胱氨酸的不可预测的修饰介导的潜在毒性是共价药物项目扩展的严重障碍。了解共价抑制剂的蛋白质组范围内的结合特征可以显着加速其发展；然而，当前的质谱策略通常不能提供复杂的选择性抑制剂的共价活性的即时氨基酸水平读数。在这里，我们报告了 CITe-Id 的开发，这是一种完全独特的化学蛋白质组学方法，采用共价药理学抑制剂作为富集试剂以及优化的蛋白质组学平台，以直接量化整个蛋白质组中半胱氨酸硫醇的剂量依赖性结合。我们的不可逆 CDK 抑制剂 THZ1 的 CITe-Id 分析发现了几种意想不到的激酶的剂量依赖性共价修饰，包括先前未注释的半胱氨酸 (C840) 对正在研究的激酶 PKN3 的影响。这些数据简化了我们作为 PKN3 替代选择性共价抑制剂的 JZ128 的开发。使用 JZ128 作为搜索化合物，我们鉴定了新的潜在 PKN3 底物，从而提供了 PKN3 细胞活性的初始分子视图。CITe-Id 为当前的化学蛋白质组学平台提供了强有力的补充，以表征共价抑制剂的选择性，识别新的、药理学上可寻址的半胱氨酸硫醇，并为基于结构的药物设计程序提供信息。这些数据简化了我们作为 PKN3 替代选择性共价抑制剂的 JZ128 的开发。使用 JZ128 作为搜索化合物，我们鉴定了新的潜在 PKN3 底物，从而提供了 PKN3 细胞活性的初始分子视图。CITe-Id 为当前的化学蛋白质组学平台提供了强有力的补充，以表征共价抑制剂的选择性，识别新的、药理学上可寻址的半胱氨酸硫醇，并为基于结构的药物设计程序提供信息。这些数据简化了我们作为 PKN3 替代选择性共价抑制剂的 JZ128 的开发。使用 JZ128 作为搜索化合物，我们鉴定了新的潜在 PKN3 底物，从而提供了 PKN3 细胞活性的初始分子视图。CITe-Id 为当前的化学蛋白质组学平台提供了强有力的补充，以表征共价抑制剂的选择性，识别新的、药理学上可寻址的半胱氨酸硫醇，并为基于结构的药物设计程序提供信息。