糖类组学与脂质组学杂志
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糖脂在 Niemann-Pick C 中的新作用

丹·J·席伦斯

C 型尼曼-匹克病 (NPCD) 是一种破坏性神经退行性疾病，最常见的原因是内溶酶体 NPC1 突变。NPC1 突变与内溶酶体钙释放减少导致的内吞转运受损有关。内吞作用和管腔钙依赖于正确的内溶酶体酸化，并且已发现在神经元、黑素细胞、戈谢病、植物液泡和秀丽隐杆线虫中受糖脂控制。NB-DNJ（miglustat）已被批准作为 GlcCer 合酶抑制剂来治疗 NPCD，以降低溶酶体 GlcCer。然而，当给予动物模型时，大脑 GlcCer 增加，导致人们广泛猜测非溶酶体 GlcCer (GBA2) 分解的脱靶抑制。最近，通过使用更特异的 GBA2 抑制剂 AMP-DNM 以及在 NPCD 小鼠中敲除 GBA2，增强了 GBA2 的脱靶抑制。多项研究表明 NPC 细胞培养模型的 pH 值升高。我们在这里表明，NPCD 细胞培养模型中内吞运输的破坏与使用溶菌传感器黄蓝色标记所有酸性区室的内溶酶体 pH 值增加有关。为了研究这些现象，我们检查了 U18666A 对内溶酶体 pH 和糖脂转运的影响。NPCD 细胞培养模型被发现会增加内溶酶体 pH 值并抑制非囊泡葡萄糖神经酰胺 (GlcCer)，但不会抑制 GalCer 转运。相反，抑制非溶酶体葡萄糖脑苷脂酶 (GBA2) 会降低正常细胞的内溶酶体 pH 值，