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对健康志愿者肢体固定期间和之后新型过氧化物酶体增殖物激活受体 δ 激动剂 REN001 进行的 1 期随机、安慰剂对照、平行研究

Madhu Davies*、Alejandro Dorenbaum、Shulin Wang、Bettina Mittendorfer

目的：评估过氧化物酶体增殖物激活受体 δ (PPARδ) 激动剂 REN001 对肢体固定后肌肉恢复的安全性、耐受性和效果。

方法：符合条件的健康成年人以 1:1 的比例随机分配至 REN001 100 mg，每日两次或安慰剂组，持续 28 天。参与者在 1 至 14 天内使用护膝固定腿部并使用拐杖。评估了固定腿的肌肉力量、肌肉活检的基因表达和肌肉横截面积（CSA）的变化。服药 14 天后，取下支具，受试者再服用研究药物 14 天，逐渐恢复常规体力活动。主要药效学终点是通过膝关节伸展测量的肌肉力量从基线到第 21 天的变化。

结果：24 名男性参与者入组并接受治疗，每个治疗组 12 名。四名参与者（16.7%，每组 2 名）提前终止。在主要终点中，与安慰剂相比，REN001治疗受试者的单膝伸展强度从基线到第21天的平均增加更大（混合模型重复测量和混合模型基线协变量分析P值均<0.05）。从第 14 天开始，接受 REN001 治疗的个体的丙酮酸脱氢酶硫辛酸酰胺激酶同工酶 4、血管生成素样 4 和溶质载体家族 25 成员 34（参与线粒体功能和生物合成的重要 PPARδ 调节基因）的含量较基线增加了 3.5 倍。没有观察到治疗组在肌肉 CSA 或肌肉体积相对于基线的平均变化方面存在差异。服用 REN001 的患者报告不良事件的比例为 58.3%，而服用 REN001 的患者为 33%。3%安慰剂；没有一个是严重的或严重的，并且全部得到解决，没有留下后遗症。

结论：本研究中 REN001 安全且耐受性良好。这项人体研究的数据支持 PPARδ 激动剂通过预防肌肉萎缩和增加肌肉力量的安全性和据称的作用，为评估 REN001 在线粒体肌病患者中的作用提供了依据。