白血病杂志
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伊马替尼治疗的埃及慢性粒细胞白血病患者的 Abl 激酶结构域突变

Yasser H Elnahass、Hossam K Mahmoud、Fahmy T Ali、Mohamed R Mohamed、Mahmoud M Said、Mohamad Abdel Moaty Samra、Mohamed AM Ali、Amir Salem 和 Wafaa H ElMetnawy

背景：BCR-ABL 基因 ABL 激酶结构域 (AKD) 内的点突变是甲磺酸伊马替尼 (IM) 治疗的慢性粒细胞白血病 (CML) 患者耐药的最常见原因。目的：评估 AKD 突变的频率、类型以及对埃及 CML 患者队列预后的影响。患者和方法：使用实时定量聚合酶链反应 (RQ-PCR) 对 175 名 IM 治疗的 CML 患者的 BCR-ABL 转录物水平进行连续测量。通过等位基因特异性寡核苷酸聚合酶链反应 (ASO-PCR) 对 72 名患者（包括所有 42 名非最佳反应者）进行了突变筛查；28 名耐药患者、18 名次优反应者以及随机选择的 30 名患者，转录水平稳定/下降代表最佳反应者类别。结果：16/28 名耐药患者 (57%) 在 BCR-ABL 转录物升高超过 2 倍时检测到 AKD 突变，而 44 名最佳或次优反应者 (0%) 中没有一个转录物水平下降或稳定。16名阳性患者中，9名患者检测到P环突变；3 名患者 (19%) 为 Q252H，2 名患者 (12%) 为 Y253H，2 名患者 (12%) 为 Y253F，2 名患者 (12%) 为 E255K。在 1/16 (6%) 患者中检测到 T315I。关于非P环突变；1 名患者（6%）检测到 V299L，4 名患者（25%）检测到 M351T，2 名患者（12%）检测到 F359V。一名患者同时患有 Y253H 和 E255K 突变。携带突变的患者中有 10/16 (62%) 经历了疾病进展，而非突变组的这一比例为 1/56 (2%) (p=0.001)。突变组的中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为13.5个月和37.5个月，与非突变组分别为 42.6 个月 (p=0.001)。突变患者 49 个月时的估计 PFS 和 OS 分别为 37.5% 和 56.3%，而非突变携带者为 98.2%（p<0.001）。慢性期（CP）检测到的突变大多是非P环（5/6，83%），而加速期（AP）和急性急变期（ABC）检测到的突变大多位于P环和守门区（ 8/10，80%）。携带 P 环突变/T315I 的患者表现出较差的 PFS 和 OS；非 P 环突变携带者分别为 14 个月（7.5-38）和 10 个月（3-40）与 42 个月（39-45）和 42 个月（9-45）（p=0.003 和 p=0.017） 。结论：IM 耐药患者中 BCR-ABL 转录物增加超过 2 倍可能预示着进展，这意味着需要检测 AKD 突变并尽早规划第二代酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)。P 环突变与晚期 CML 阶段和比非 P 环突变较差的 OS 显着相关。ASOPCR 是在没有测序设施的国家检测突变的宝贵工具。