血液病与血栓栓塞疾病杂志
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ALA 诱导血红素合成：PBG 脱氨酶和 ALA 脱水酶的微调机制

Malik Zvi、Berkovitch-Luria G、Nudelman A 和 Rephaeli A

在红细胞分化和成熟过程中，三种关键成分 α-珠蛋白、β-珠蛋白和血红素对于稳定 α2β2 血红蛋白 (Hb) 复合物的形成至关重要。血红素合成增强珠蛋白形成，不仅因为它是血红蛋白的前体，而且还通过调节基因表达和珠蛋白合成机制以及协调红细胞成熟。外源性 5-氨基乙酰丙酸 (ALA) 是血红素生物合成途径中的第一个前体，可绕过限速酶 ALA 合酶，加速血红素合成途径。ALA 诱导人髓性白血病 K562 和鼠红白血病 MEL 细胞的红系分化，导致血红蛋白化和细胞典型成熟。只有两种关键酶被称为 PpIx 积累的调节剂：胆色素原脱氨酶和铁螯合酶。最近，我们证明特定 shRNA 下调或过度表达 ALA 脱水酶 (ALAD) 和胆色素原脱氨酶 (PBGD)（该途径的第二种和第三种酶）会导致 K562 红白血病细胞中 PpIX 合成的显着改变。PBGD 下调诱导 ALAD 活性升高，而 PBGD 过度表达降低 ALAD 活性，表明 PBGD 对 ALAD 活性的新调节反馈。这种反馈机制使得 PBGD 沉默下能够实现部分 PpIX 合成，而 ALAD 沉默将 PpIX 产量降至最低，只有 ALAD 损失导致 PpIX 和 Hb 合成减少。该途径的第二个和第三个酶通过特定的 shRNA 引起 K562 红白血病细胞中 PpIX 合成的显着改变。PBGD 下调诱导 ALAD 活性升高，而 PBGD 过度表达降低 ALAD 活性，表明 PBGD 对 ALAD 活性的新调节反馈。这种反馈机制使得 PBGD 沉默下能够实现部分 PpIX 合成，而 ALAD 沉默将 PpIX 产量降至最低，只有 ALAD 损失导致 PpIX 和 Hb 合成减少。该途径的第二个和第三个酶通过特定的 shRNA 引起 K562 红白血病细胞中 PpIX 合成的显着改变。PBGD 下调诱导 ALAD 活性升高，而 PBGD 过度表达降低 ALAD 活性，表明 PBGD 对 ALAD 活性的新调节反馈。这种反馈机制使得 PBGD 沉默下能够实现部分 PpIX 合成，而 ALAD 沉默将 PpIX 产量降至最低，只有 ALAD 损失导致 PpIX 和 Hb 合成减少。

血红蛋白的合成和组装在很大程度上依赖于协调的基因表达控制，众所周知，组蛋白脱乙酰酶抑制剂丁酸激活血红素合成的转录和球蛋白mRNA的表达，导致细胞形态的变化并诱导红白血病细胞系的红系分化。我们已经证明了多靶点 ALA 前药 AlaAcBu 在诱导原卟啉 IX (PpIX) 方面的活性以及光照射后的抗癌活性。前药 AlaAcBu 经过细胞内酶促水解，释放 ALA、丁酸和乙醛，这些活性成分可加速血红素和血红蛋白的合成。红细胞分化的特征是细胞成熟，其特征是细胞质血红蛋白化，标记物血型糖蛋白 A 的表达、线粒体的极性排列以及核挤出前发育的中央液泡系统。本报告介绍了 AlaAcBu 促进红细胞谱系分化并显着诱导血红蛋白合成的能力。