药物设计：开放获取
开放获取

抽象的

综合计算和实验结合研究将 DNA 结合域确定为新型嘧啶三酮信号转导器和转录激活剂 3 (STAT3) 抑制剂的推定结合位点

孙珊、岳培斌、何明珠、张晓雷、David Paladino、Yousef Al-Abed、James Turkson 和 John K Buolamwini

目的：信号转导和转录激活因子 3 (STAT3) 是癌症和炎症的潜在药物靶点。阻断 STAT3 二聚化的策略主导了 STAT3 抑制剂的发现，而抑制 STAT3-DNA 直接结合的研究尚未深入。本研究旨在鉴定可开发成探针或治疗剂的新型 STAT3 抑制剂，并研究其假定的结合位点。

方法：使用电泳迁移率变动测定 (EMSA) 针对 STAT3-DNA 结合筛选内部化合物库。测试了 STAT3 表达或 STAT3 敲除细胞中 DNA 和 STAT3:STAT3 或 STAT3:STAT1 相互作用的抑制以及抗增殖活性。药效团建模和 3D-QSAR；还在 STAT3 SH2 和 STAT3 DNA 结合域处进行了分子力学广义出生表面积 (MM-GBSA) 对接。进行表面等离子共振 (SPR) 分析以确定 STAT3 结构域相互作用。还进行了有机合成。

结果：嘧啶三酮衍生物被鉴定为新型 STAT3 抑制剂，在低微摩尔浓度下具有活性。3D-QSAR 的应用以及 MM-GBSA 精修的对接分析表明，这些化合物结合在 STAT3-DNA 结合界面上，而不是在目前大多数 STAT3 抑制剂被认为结合的 SH2 结构域上。结果通过 SPR 分析得到证实，表明 DNA 结合域 (DBD) 是此类新型 STAT3 抑制剂的推定结合位点。该分析指导了活性新型化合物的合成。

结论：嘧啶三酮被确定为新的 STAT3 抑制剂，推测与 STAT3 DBD 结合。这项研究是使用 QSAR 和基于结构的设计来帮助识别蛋白质上推定的配体结合位点的一个很好的例子。这些化合物将为研究 STAT3 生物学提供新工具；并且还可以作为开发针对 STAT3 的新疗法的潜在线​​索，以对抗或研究癌症和炎症等疾病。