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萘醌衍生物作为拓扑异构酶 1 抑制剂的分析

巴斯蒂卡尔·维鲁巴克沙 A

据报道，各种萘醌衍生物支架均表现出针对拓扑异构酶 1 (Topo 1) 的抗肿瘤活性，并具有独特的结构活性关系 (SAR) 特征。本文重点关注萘醌的特征特征，以表现出对拓扑1的特异性。基于三维定量SAR（3D-QSAR）的比较分子场分析（CoMFA）和比较分子相似性指数分析（CoMSIA）对一系列90 种萘醌衍生物代表独特的支架，它们是 Topo 1 酶的有效抑制剂。通过 CoMFA 标准模型（q2=0.568，r2=0.960）和 CoMSIA 组合静电场和疏水场（q2=0.663，r2= 0.940）。两个模型均通过 27 种化合物的测试集进行验证，并分别给出令人满意的预测 r2 值 0.742 和 0.704。等高线图用于分析配体的结构特征，以解释积极贡献的物理化学性质的活性：空间、静电和疏水场。从 3-D 等高线图获得的信息可用于进一步设计作为抗肿瘤剂的萘醌类似物。所得等高线图用于识别与这一系列类似物中的生物活性相关的结构特征。对这些相互作用场等高线图的进一步分析也显示出高度的内部一致性。这项研究表明，在碱性氨基侧链上引入大体积和高电负性基团，同时降低大体积长链上的空间体积和电负性，可能适合设计更好的抗肿瘤药物。除了QSAR之外，还进行了对接研究来分析萘醌与Topo 1的结合机制。可以看到大多数衍生物表现出与喜树碱衍生物相似的结合模式，表明它们也导致DNA在+1处裂解和-1位置。

在这项研究中，我们试图利用新型基于组的 QSAR (GQSAR) 或基于片段的 QSAR 策略来理解拓扑异构酶 I (Topo I) 抑制的辅助先决条件。在这里，我们将 GQSAR 创新与惯用的 2D 和 3D QSAR 相结合，以推断不同详细萘醌下属的 GQSAR 模型。利用不同的复发模型，例如多重回归（MRA）、偏最小二乘（PLS）和主成分分析（PCA）以及k-最近邻（k-NN）QSAR来建立一些连接的2D和3D GQSAR楷模。GQSAR 测试揭示了几何拓扑文件和 Baumann 排列的自主拓扑描述符以及偶极二阶和其他通用描述符（如 HBonddonor 和 XYHydrophilic 等）对于监控运动变化的重要性。此外，GQSAR 还表明，诸如通过 6 种证券与氧隔离的双重增强 C 分子附近的混合物和 HBonddonor 检查对于实现极其强大的 Topo I 抑制剂非常引人注目。具有2-CH(OX)-(CH2CH=CMe2)-5,8-二羟基-1,4-萘醌取代的萘醌下属是抑制作用最重要的部分。此外，k-最近邻分组模型带来了 3 个重要的描述符，例如空闲快照、四极杆和氢检查。创建的模型具有可接受的事实和先见之明的关键性，可用于控制配体调整以促进潜在的新型 Topo I 抑制剂的发展。从目前的研究中可以看出，对2-CH(OX)-(CH2CH=CMe2)-5,8-二羟基-1,4-萘醌位置进行取代可以产生更好的Topo I抑制剂。

根据 1,4-萘醌的抗肿瘤作用，混合了一系列苯并[f]吲哚-4,9-二酮，并评估了其在精制人类疾病细胞系 A549（肺癌）、Col2（结肠恶性肿瘤）和 SNU-638（胃病），此外还用于在体外抑制人类 DNA 拓扑异构酶 I 和 II 的作用。包括 2-amino-3-ethoxycarbonyl-N-methyl-benz[f ]indole-4,9-dione 在内的一些混合物在疾病细胞系中表现出潜在的细胞毒性作用，由 IC50°20.0 mgWml 决定。特别是2-羟基-3-乙氧基羰基-N-(3,4-二甲基苯基)-苯并[f]吲哚-4,9-二酮对肺恶性生长细胞可能具有特异性细胞毒性(IC50＝0.4 mgWml)) 与结肠 (IC50±20.0 mgWml) 和胃 (IC50±20.0 mgWml) 疾病细胞对比。为了进一步研究细胞毒性成分，利用了测试混合物对 DNA 拓扑异构酶 I 和 II 测试的影响。在利用人胎盘 DNA 拓扑异构酶 I 和超螺旋 pHOTI 质粒 DNA 的拓扑异构酶 I 介导解旋测试中，2-氨基-3-乙氧基羰基-N-(4-氟苯基)-苯并[f]吲哚-4,9-二酮具有所尝试的混合物中抑制作用最强的。尽管如此，除了 2-氨基-3-乙氧基羰基-N-(4-甲基苯基)-苯并[f]吲哚外，大部分混合物都显示出对 DNA 拓扑异构酶 II 介导的 KDNA（动质体 DNA）十联反应的抑制作用微弱。 -4,9-二酮和 2-氨基-3-乙氧基羰基-N-(2-溴乙基)-苯并[f]吲哚-4,9-二酮，具有中度抑制运动作用。这些结果表明，与拓扑异构酶 II 相比，很少有动态混合物对拓扑异构酶 I 具有中等特异性的抑制作用。在体外，单个化合物的细胞毒性与拓扑异构酶 I 和 II 分别对 DNA 解旋和连接的抑制作用之间没有发现明显的关系。关键词：拓扑异构酶 I 和 II；苯并[f]吲哚-4,9-二酮；细胞毒性 2 位氨基聚集的 1,4-萘醌衍生物被认为具有很强的抗肿瘤作用，1,2) 致癌作用3) 和抑制细菌生长。4) 基于 1,4-萘醌的细胞毒性能力下属，在我们不断努力创造新型抗肿瘤药物的过程中，我们混合了苯并[f]吲哚-4,9-二酮类似物，5) 杂环吡咯环与 1,4-萘醌相连。6) 在这项研究中，我们评估了额外的苯并[f]吲哚-4,9-二酮类似物在精制人类强肿瘤细胞系（包括人肺）中的细胞毒性能力（A549 ）、结肠（Col2）和胃（SNU-638）恶性肿瘤细胞。此外，目前已知用于化疗或临床初步评估的多种抗肿瘤药物可抑制 DNA 拓扑异构酶 I (topo I) 或 II (topo II)。DNA 拓扑异构酶是催化单个 DNA 链（I 型）或双螺旋（II 型）相互进入的化学物质，这在 DNA 拓扑异构体之间的相互转化中得到体现。7) 这些蛋白质在复制、重组方面发挥着重要作用、记录、染色体构建以及基因组稳定性的支持，8) 因此是抗肿瘤药物可接受的焦点。9) 抗肿瘤药物喜树碱、阿霉素和依托泊苷是拓扑异构酶 I 或拓扑异构酶 II 抑制剂。通过这种方式，在本次研究中，为了研究 benz[f]indole4,9-dione 类似物的细胞毒作用活性的一个潜在成分，我们评估了它们通过 DNA 解旋和 DNA 串联抑制拓扑 I 或拓扑 II 运动的能力测试，单独进行。我们在此报告，benz[f]-indole-4,9-dione 类似物可能对具有拓扑结构 I 或 II 抑制运动的恶性生长细胞系具有细胞毒性。为了研究 benz[f]indole4,9-dione 类似物细胞毒性作用的一个潜在成分，我们分别通过 DNA 解旋和 DNA 串联测试评估了它们抑制拓扑结构 I 或拓扑结构 II 运动的能力。我们在此报告，benz[f]-indole-4,9-dione 类似物可能对具有拓扑结构 I 或 II 抑制运动的恶性生长细胞系具有细胞毒性。为了研究 benz[f]indole4,9-dione 类似物细胞毒性作用的一个潜在成分，我们分别通过 DNA 解旋和 DNA 串联测试评估了它们抑制拓扑结构 I 或拓扑结构 II 运动的能力。我们在此报告，benz[f]-indole-4,9-dione 类似物可能对具有拓扑结构 I 或 II 抑制运动的恶性生长细胞系具有细胞毒性。