蛋白质组学与生物信息学杂志
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基于高通量定量 SILAC 蛋白质组学和因果生物网络评估肝毒物

Ahmed Enayetallah、Sashi Nadanaciva、Paul Ajuh、Cristina Vazquez Martin、Amy Wheat、Angus Lamond、Daniel Ziemek 和 Karen L Leach

药物引起的肝损伤可能导致临床前开发中的化合物终止，以及上市药物的撤回。鉴定参与损伤的信号通路和蛋白质是建立可用于在药物发现过程早期鉴定潜在肝毒物的检测方法的重要一步。在这项研究中，我们使用高通量定量质谱蛋白质组学，涉及细胞培养中氨基酸的稳定同位素标记 (SILAC)，并利用最近开发的系统生物学方法（因果推理引擎，CRE）来研究肝毒性化合物对细胞蛋白质组的影响HepG2 细胞。用不同浓度的奈法扎酮、尼美舒利、诺米芬辛或格拉芬宁处理细胞，所有这些都会对人类造成肝毒性。丁螺环酮和罗格列酮用作与肝毒性无关的比较化合物。与更传统的蛋白质组分析工具相比，CRE 结果提供了详细的分子假设，这些假设浓缩成生物网络并共同解释了大量测量到的蛋白质变化。CRE 假设表明，反应强度不一定是 DILI 和非 DILI 化合物之间的区分因素，而是所涉及的生物过程。区分 CRE 分子假说表明脂质和葡萄糖代谢、炎症、氧化应激和 DNA 损伤是一致的主要体外判别因素。全面的，