解剖与生理学：当前研究
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基因工程小鼠中过度表达的雌激素受体α与他莫昔芬抗性增生和腺癌发展的关系

Anne M Miermont、Marina Carla Cabrera、Silvina M Frech、Rebecca E Nakles、Edgar S. Diaz-Cruz 和 Maddalena Tilli Shiffert、Priscilla A Furth

背景：雌激素受体 α (ERα) 和细胞周期蛋白 D1 在人类乳腺癌中经常共表达。一些（但不是全部）研究将他莫昔芬耐药性与细胞周期蛋白 D1 和 ERα 的共表达联系起来。在小鼠中，乳腺上皮细胞中细胞周期蛋白 D1 或 ERα 的过度表达足以诱导乳腺增生。小鼠中 Cyclin D1 过度表达会导致与激活的雌激素信号通路相关的乳腺癌。小鼠体内 ERα 过度表达会导致乳腺增生和癌症。值得注意的是，这些小鼠的疾病发展因细胞周期蛋白 D1 的缺失而消失。
方法：基因工程小鼠模型被用来确定 ERα 过度表达是否与细胞周期蛋白 D1 过度表达在癌症发展、对化学致癌物 DMBA 的反应或他莫昔芬反应中表现出协同作用。结果：将 ERα 过度表达与细胞周期蛋白 D1 过度表达相结合会增加增生的患病率，但不会增加癌症的患病率。尽管细胞周期蛋白 D1 过度表达的小鼠表现出增生显着增加，但单剂量 DMBA 暴露并未增加任何基因型的癌症患病率。他莫昔芬治疗在年轻和年老时开始，以测试基因型特异性的反应差异。尽管所有基因型的正常导管结构在年轻和年老时都会退化，但他莫昔芬并没有显着降低任何基因型中增生或癌症的患病率。所有发生的癌症都是激素受体阳性，包括那些服用他莫昔芬的癌症，并且所有癌症都显示出核定位的细胞周期蛋白 D1 的表达。总之，他莫昔芬耐药性增生和癌症的发生与 ERα 和细胞周期蛋白 D1 的表达相关。结论：这些临床前模型将有助于测试克服他莫昔芬耐药性的策略，或许可以同时靶向与细胞周期蛋白 D1 相关的细胞周期调控途径。