临床毒理学杂志
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非典型抗精神病药奥氮平通过细胞凋亡反馈途径诱导肥胖

吕一凡、刘守清、童佳、张倩倩、张忠健、彭世勇、李世宏、杨妮、李伟勇、李文强

奥氮平是一种广泛使用的抗精神病药物，会引起显着的肥胖医源性副作用，导致精神分裂症患者不遵守抗精神病药物治疗。然而，奥氮平造成代谢紊乱肥胖的机制至今仍不清楚。我们的奥氮平诱导的肥胖大鼠模型证实，脂肪细胞增殖被认为是肥胖相关疾病的一般原因。我们的结果表明，在奥氮平长期治疗中，通过显着升高 P-PI3K 和 P-AKT 级联来促进脂肪细胞增殖。有趣的是，在肥胖大鼠模型中也观察到通过 Klotho-Egr-1-MnSOD 途径显着激活细胞凋亡。我们假设细胞凋亡途径的激活可以在奥氮平长期治疗后引起脂肪细胞增殖的反馈反应。我们的结果表明，奥氮平以剂量依赖性方式诱导3T3-L1脂肪细胞凋亡反应，而仅在5μM奥氮平（临床应用的一般剂量浓度）范围内才可见显着的脂肪细胞增殖。此外，重组Klotho肽在临床剂量下可限制奥氮平对细胞凋亡的激活，进而抑制脂肪细胞增殖的反馈反应。目前的研究揭示了通过重组klotho阻断细胞凋亡激活的新靶点来缓解奥氮平引起的肥胖综合征，从而提高奥氮平的治疗效果。而显着的脂肪细胞增殖仅在5μM奥氮平范围内可见，这是临床应用的一般剂量浓度。此外，重组Klotho肽在临床剂量下可限制奥氮平对细胞凋亡的激活，进而抑制脂肪细胞增殖的反馈反应。目前的研究揭示了通过重组klotho阻断细胞凋亡激活的新靶点来缓解奥氮平引起的肥胖综合征，从而提高奥氮平的治疗效果。而显着的脂肪细胞增殖仅在5μM奥氮平范围内可见，这是临床应用的一般剂量浓度。此外，重组Klotho肽在临床剂量下可限制奥氮平对细胞凋亡的激活，进而抑制脂肪细胞增殖的反馈反应。目前的研究揭示了通过重组klotho阻断细胞凋亡激活的新靶点来缓解奥氮平引起的肥胖综合征，从而提高奥氮平的治疗效果。