药物代谢与毒理学杂志
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生物活性茚满：新型潜在抗炎剂 PH46A 的体外代谢比较研究及其初级代谢物 PH132 的生物合成

张涛、盖亚·斯卡拉布里诺、尼尔·弗兰克什和海伦·谢里丹

PH46A 是一类新型生物活性茚满的先导化合物，具有治疗炎症性肠病的潜力。在临床前研究中研究了 PH46A 的定性体外代谢谱，并通过 LC-MS 比较了其在雄性斯普拉道利大鼠、比格犬、食蟹猴和混合性别人类制备的冷冻肝细胞中的代谢率。确定PH46A的清除顺序为大鼠>狗>猴>人。表现出与人类最接近的清除值的测试物种是猴子。将 PH46A 与冷冻保存的肝细胞一起孵育后，鉴定出 5 种代谢物，包括 M1 (keto-PH46)、M2 (PH46-OH、PH132)、M3 (PH46-diOH)、M4 (keto-glucuronide-PH46) 和 M5（葡萄糖醛酸结合物） -PH46）。结果发现，人类代谢物M2和M5也存在于大鼠体内，狗和猴子，而M1存在于除猴子之外的所有物种中。LC1 条件下在狗和猴中检测到 M2，但 LC2 条件下仅在狗中检测到 M2。因此，就观察到的代谢物而言，大鼠的代谢与人类最相似，但所有假定的人类代谢物都存在于大鼠和狗中。我们进一步探索了关键代谢物 M2 (PH46-OH) 的表征。在筛选微生物 P450s、重组人肝脏 P450s 和不同的微粒体。RLM用于放大生产，PH132被分离并表征为4-(((1'S,2'S)-1',6-二羟基-1',3'-二氢1H,2'H-[2,2'-联茚]-2'-基)甲基)苯甲酸，通过 LC-MS/MS，核磁共振和高分辨质谱。双茚满支架上的羟基化位点是出乎意料的。这些研究的结果为未来的药代动力学和体内毒理学研究提供了有价值的信息。