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抽象的

生物信息学分析：将激酶组树分支中靶向蛋白激酶的配体的化学敏感性与二维结构特征联系起来

戴维·G·科维尔

提出了一种生物信息学策略，用于将配体蛋白质数据库 (PDB) 结构片段与蛋白激酶 (PK) 的 ChEMBL IC ₅₀生物活性联系起来。使用基于穷举枚举的引导程序组装并统计评估针对激酶树不同分支中的 PK 的配体富集的片段集。结果发现，由六个片段组成的探针对分支选择性 PK 配体的预测正确率为 84%。使用自组织图谱对富集的六片段探针和 ChEMBL IC ₅₀数据进行聚类，以识别分支选择性片段和分支化学选择性配体。基于具有分支选择性片段的分支化学选择性配体的共现性的列联表用于 Fisher 精确独立性检验，发现分支化学选择性配体的平均回收率为 44%。其中 7% (7%) 的病例与 PDB 配体结构完全匹配，包括八种美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的肿瘤化合物。对这些 FDA 配体的富集分支选择性片段的结合位点分析发现，关键的疏水和非疏水相互作用发挥着作用。对这些结果进行全局扩展后，发现 402 个分支化学选择性配体子集具有富集的分支选择性片段，但没有晶体学数据，可作为选择性靶向 PK 的候选物。这些结果扩展了片段选择性挖掘化学库的使用范围，旨在发现靶向不同激酶组分支中的 PK 的配体。