自闭症-开放获取
开放获取

抽象的

弥合基因和行为之间的差距：脑源性神经营养因子和特发性自闭症的 mTOR 通路

玛格丽特·法内斯托克和基娅拉·尼科利尼

尽管自闭症具有高度遗传性，但没有已知遗传基础的“特发性”病例可能是由表观遗传或环境因素造成的。事实上，最近的努力在识别数百个基因以及导致自闭症易感性的相互作用的表观遗传和环境因素方面取得了巨大成功，证实了基因与环境相互作用在自闭症病因学中的重要性。然而，迫切需要更彻底地了解从基因到行为的蛋白质和途径。

遗传学研究表明自闭症发病机制中涉及突触发育和可塑性的分子。其中包括脑源性神经营养因子 (BDNF)、其受体、原肌球蛋白相关激酶 B (TrkB) 及其信号传导通路，包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR)，该蛋白在大多数类型的自闭症综合征中都会增加。值得注意的是，在特发性自闭症中也发现了这些分子的异常。特发性自闭症受试者死后脑组织表现出 BDNF 亚型不平衡、TrkB 和下游效应器 PI3 激酶 (PI3K)、mTOR、表皮生长因子受体途径底物 8 (Eps8) 和兴奋性突触标记突触后密度蛋白 95 kDa (PSD- 95）。此外，类似的 TrkB 通路缺陷包括 TrkB/mTOR 信号传导和 PSD-95 的减少，与自闭症样行为一起，在丙戊酸暴露的啮齿动物中也发现了这种行为，这是自闭症的环境/表观遗传原因的模型。我们对人类特发性自闭症和丙戊酸诱导的啮齿动物模型的研究表明，mTOR 通路信号传导减少可能与其过度激活一样具有破坏性。