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细胞疗法 CS 2018：MMR、MSI、TMB 和新抗原检测在接受免疫治疗的癌症患者中的新兴作用 - Nefize Sertac Kip - 美国西奈山伊坎医学院

内菲兹·塞塔克·基普

免疫疗法是治疗、治愈和最终预防癌症最有前途的方法之一，在使用免疫系统成分破坏肿瘤细胞时，癌症可以采取多种形式，包括抗体、疫苗和 T 细胞。本次演讲将重点关注 PD1 等分子检查点抑制剂的使用、肿瘤疫苗的个性化、肿瘤微环境的操纵以提高此类疗法的功效。一种强大的方法是过继细胞转移 (ACT)，因为源自肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 的自体肿瘤反应性 T 细胞，然后经过基因工程改造以表达高活性 T 细胞受体 (TCR) 或嵌合抗原受体 (CAR)，可以具有有效的抗肿瘤活性。2017年，FDA 已批准针对 B 细胞抗原 CD19 的 CAR-T 细胞疗法用于治疗儿童 ALL。同样，免疫检查点封锁（CPB）也成为治疗癌症的另一种有效方法。针对程序性细胞死亡蛋白 1 (PD1) 或细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 (CTLA4) 信号通路的单克隆抗体已在多种实体瘤和血液恶性肿瘤中证明了临床疗效。这再次导致 FDA 批准其不仅用于治疗非小细胞肺癌，还用于治疗其他类型的实体瘤。然而，值得注意的是，ACT 和 CPB 都有局限性，因为并非所有人都能从这些疗法中受益。CAR-T细胞疗法针对单一抗原靶标，因此，迄今为止，临床疗效主要在 B 细胞肿瘤患者中实现，因为它们大多是一致的并表达共同显性抗原 (CD19)。相比之下，实体瘤通常缺乏共同的表面抗原，这对将这种方法广泛应用于所有癌症患者提出了挑战。同样，尽管 CPB 取得了一些有希望的结果，但单药 CPB 的客观缓解率 (ORR) 在大多数肿瘤中仅限于 30%。然而，有一个亚组病例与其他病例相比可能受益更多，这些例外包括那些微卫星不稳定的肿瘤（分子检测显示 MSI 高或 IHC 检测 MMR 缺陷）、高肿瘤突变负担以及新抗原含量高。在该亚组病例以及默克尔癌和霍奇金淋巴瘤病例中，CPB 的 ORR 可以在 50%???80% 范围内。此外，据报道，CPB 的抗肿瘤活性在微卫星稳定、肿瘤突变负荷或新抗原含量低的癌症中不存在或极小。因此，预测哪些人将从这种免疫治疗方式中受益以更好地对他们进行分层至关重要。分子检测还可以预测是否可以不进行化疗，因为 MSI 高的患者化疗效果不佳，但他们会从免疫治疗药物中获益匪浅。我们现在可以测试实体瘤和血液肿瘤的 MSI、TMB 和新抗原状态，同时提供它们的分子特征。这对于个性化治疗至关重要，因此可以确定预后、选择最有益的治疗并最大程度地减少副作用。