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嵌合抗原受体 T 细胞在癌症免疫治疗中的应用：超越 CD19

萨阿德·肯德里安

嵌合抗原受体 T (CART) 细胞疗法代表了一种新颖、有效且具有潜在治愈性的血液恶性肿瘤疗法。CD19 导向的 CART 在急性淋巴细胞白血病中取得了令人印象深刻的 90% 的完全缓解率，并且许多缓解无需任何进一步治疗即可持续。非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的缓解率也令人印象深刻。CD19代表CART细胞的独特靶标；它在白血病细胞上普遍表达，限制肿瘤表达，并且 B 细胞再生障碍具有良好的耐受性。CARTcell 免疫治疗领域的一个垂直进展是将其应用扩展到非 B 细胞恶性肿瘤以及实体瘤。BCMA 定向 CART 细胞已用于治疗难治性多发性骨髓瘤，取得了非常令人鼓舞的结果。CD33 和 CD123 导向的 CART 在急性髓系白血病的临床前模型中显示出有效的活性，并且正在早期临床试验中进行研究。它们在正常造血中的表达保证了使用后续救援移植。此外，需要采取短暂的方法和引入自杀机制，其中一些正在研究中。最后，不同的免疫治疗组合正在开发和优化，这是增强 CART 细胞疗法治疗指数的令人兴奋的方法。 幻觉抗原受体 T 细胞（也称为 CAR T 细胞）是通过遗传构建来制造假冒 T 细胞。用于免疫治疗的 T 细胞受体。幻觉抗原受体（CAR，也称为幻想免疫受体，幻觉 T 细胞受体或假冒 T 细胞受体）是受体蛋白，旨在赋予 T 细胞专注于特定蛋白的新能力。这些受体是虚幻的，因为它们将抗原权威和 T 细胞启动能力整合到一个单独的受体中。载体 T 细胞治疗利用 CAR 设计的 T 细胞进行恶性生长治疗。CAR-T免疫疗法的目的是改变T细胞感知恶性生长细胞，从而更充分地靶向和摧毁它们。研究人员从个体身上获取 T 细胞，对它们进行遗传性改造，然后将随后的 CAR-T 细胞混合到患者体内以攻击他们的肿瘤。CAR-T 细胞可以从患者自身血液中的 T 细胞（自体）获得，也可以从另一个实体提供者的 T 细胞（同种异体）获得。当从个体中分离出来时，这些 T 细胞会遗传地构建出一种特定的 CAR，该 CAR 会对它们进行编程，使其专注于肿瘤外部的抗原。为了安全起见，CAR-T 细胞被设计为能够明确识别肿瘤上传递的抗原，而实体细胞上不传递的抗原。CAR-T 细胞被植入患者体内后，它们将作为对抗恶性肿瘤的“活体药物”生长细胞。当它们与细胞上的抗原相互作用时，CAR-T 细胞会与其结合并启动，然后继续繁殖并产生细胞毒性。CAR-T 细胞通过几个组件摧毁细胞，包括广泛的活力细胞增殖，扩大它们对其他活细胞的毒性（细胞毒性），并引起影响不同细胞的元素（例如细胞因子、白细胞介素和发育因子）的扩大释放。免疫系统微生物天生就能够传达与患者肿瘤细胞上的抗原明确协调的奇特抗原受体，然后混入患者体内，攻击并杀死疾病细胞。鉴于 CAR 调节的 T 细胞可以被设计为针对任何肿瘤相关抗原，因此 T 细胞通讯 CAR 的过继交换是恶性生长治疗的一个有希望的敌人。早期的 CAR-T 细胞研究主要集中在血液恶性肿瘤上。主要认可的药物使用针对抗原 CD19 的 CAR，存在于 B 细胞推断的恶性肿瘤中，例如重症淋巴细胞白血病 (ALL) 和弥漫性巨大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)。同样，人们也在努力设计针对许多其他血液疾病抗原的 CAR，将 CD30 纳入难以控制的霍奇金淋巴瘤；重症骨髓性白血病 (AML) 中的 CD33、CD123 和 FLT3；和 BCMA 在不同的骨髓瘤中。强大的肿瘤引入了一个更麻烦的目标。良好抗原的鉴定一直在进行测试：此类抗原必须在大多数恶性生长细胞上深入传达，但在典型组织中很大程度上缺失。此外，CAR-T 细胞无法有效地进入强肿瘤块的中心，不友好的肿瘤微环境会抑制 T 细胞的活动。最初的两种 FDA 确认的 CAR-T 疗法均针对 CD19 抗原，该抗原存在于多种 B 细胞癌症中。Tisagenlecleucel（Kymriah/诺华）被认可用于治疗后退/顽固 B 细胞先导性强淋巴细胞白血病 (ALL) ），而 axicabtageneciloleucel （Yescarta/Kite Pharma）被认可用于治疗背滑/顽固性弥漫性巨大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)。截至 2019 年 3 月，包括 CAR-T 细胞在内的连续临床预赛大约有 364 项。大多数预赛针对的是血液疾病：CAR-T 治疗占血液恶性肿瘤所有预赛的大部分。CD19 仍然是最主流的抗原靶标，其次是 BCMA（通常在多种骨髓瘤中传播）。2016年，研究开始研究不同抗原的可行性，例如，CD20。通过 CAR-T 进行的针对强肿瘤的试验不会那么不堪重负，大约有一部分基于细胞治疗的前期工作包括不同阶段，例如 NK 细胞。尽管所有患者接受 CAR-T 细胞治疗后的潜在临床缓解率高达 90%，但长途耐受率却要低得多。原因通常是不与 CD19 通讯的白血病细胞增多，从而躲避 CD19-CAR T 细胞的识别，这种现象被称为抗原逃逸。创造具有 CD19 加 CD22 或 CD19 加 CD20 双聚焦的 CAR-T 细胞的临床前研究已显示出保证，并且考虑双特异性聚焦以绕过 CD19 下调指南的初步研究正在进行中。大约一部分基于细胞治疗的准备工作，包括不同阶段，例如 NK 细胞。尽管所有患者接受 CAR-T 细胞治疗后的潜在临床缓解率高达 90%，但长途耐受率却要低得多。原因通常是不与 CD19 通讯的白血病细胞增多，从而躲避 CD19-CAR T 细胞的识别，这种现象被称为抗原逃逸。创造具有 CD19 加 CD22 或 CD19 加 CD20 双聚焦的 CAR-T 细胞的临床前研究已显示出保证，并且考虑双特异性聚焦以绕过 CD19 下调指南的初步研究正在进行中。大约一部分基于细胞治疗的准备工作，包括不同阶段，例如 NK 细胞。尽管所有患者接受 CAR-T 细胞治疗后的潜在临床缓解率高达 90%，但长途耐受率却要低得多。原因通常是不与 CD19 通讯的白血病细胞增多，从而躲避 CD19-CAR T 细胞的识别，这种现象被称为抗原逃逸。创造具有 CD19 加 CD22 或 CD19 加 CD20 双聚焦的 CAR-T 细胞的临床前研究已显示出保证，并且考虑双特异性聚焦以绕过 CD19 下调指南的初步研究正在进行中。尽管所有患者接受 CAR-T 细胞治疗后的潜在临床缓解率高达 90%，但长途耐受率却要低得多。原因通常是不与 CD19 通讯的白血病细胞增多，从而躲避 CD19-CAR T 细胞的识别，这种现象被称为抗原逃逸。创造具有 CD19 加 CD22 或 CD19 加 CD20 双聚焦的 CAR-T 细胞的临床前研究已显示出保证，并且考虑双特异性聚焦以绕过 CD19 下调指南的初步研究正在进行中。尽管所有患者接受 CAR-T 细胞治疗后的潜在临床缓解率高达 90%，但长途耐受率却要低得多。原因通常是不与 CD19 通讯的白血病细胞增多，从而躲避 CD19-CAR T 细胞的识别，这种现象被称为抗原逃逸。创造具有 CD19 加 CD22 或 CD19 加 CD20 双聚焦的 CAR-T 细胞的临床前研究已显示出保证，并且考虑双特异性聚焦以绕过 CD19 下调指南的初步研究正在进行中。