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CITe-Id 作为表征共价激酶抑制剂的新型化学蛋白质组学平台

贾罗德·马托

靶向蛋白激酶的治疗价值体现在小分子抑制剂基本获得监管部门批准用于疾病治疗。尽管取得了这些胜利，但我们只为近 600 种人类激酶创造了少量真正特异性的抑制剂。BTK 和 EGFR 半胱氨酸配位共价抑制剂的新认可重新点燃了人们对共价激酶治疗的兴趣。共价药物的好处之一是它们能够在短暂的药物开放的情况下持续强烈地损害蛋白质的工作。我们的重点是共价调整 cys 激酶组个体的测试，cys 激酶组是大约 200 种激酶的子集，在 ATP 限制位点附近具有可靶向的半胱氨酸积累。我们创建了定量质谱方法，可以在蛋白质组范围内对不可逆抑制剂聚焦的蛋白质进行位点水平交叉检查。对于针对 EGFR、JNK、BMX、FGFR、CDK7 或 BTK 等激酶的单一测试，我们经常识别数百个细胞内蛋白质靶点。

我们培养了一个名为“Refer to Id”的伙伴竞赛设计测试，它将模糊与特定的焦点从属抑制剂限制在蛋白质靶点上。至关重要的是，我们有效地分离了测试的限制焦点集合，其中主要包括比较类似物，为第二代抑制剂的恢复性科学进步提出了一种富有成效的工具。最后，我们的定量方法为针对暗激酶的抑制剂的进展提供了重要的见解。由 CITe-Id 化学形成靶点和位点 ID 训练的构建引导融合的组合提供了一个多功能阶段，可以进行一流的共价物质测试，可以作为未来小原子疗法的有用的起始阶段。