药物代谢与毒理学杂志
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国际标准期刊号: 2157-7609
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约瑟夫·M·柯维、乔尔·M·里德、莎拉·A·布罗、玛丽·库菲尔、查德·瓦尔登、霍尔格·贝辛和马修·M·艾姆斯
背景：Batracylin 是一种杂环芳胺拓扑异构酶抑制剂，具有临床前抗癌活性。观察到对 Batracylin 毒性的敏感性存在显着的物种差异，并将其归因于 N-乙酰基转移酶对 N-乙酰基 Batracylin 的差异形成。在具有慢乙酰化基因型的癌症患者中进行的 Batracylin 的 I 期试验发现了出血性膀胱炎的剂量限制性毒性。为了进一步探索 Batracylin 和 N-乙酰batracylin 跨物种的代谢，使用人、大鼠和狗的肝微粒体和肝细胞制剂进行了详细研究。方法：将 Batracylin 或 N-乙酰基 Batracylin 与来自人、大鼠和狗肝脏的微粒体和肝细胞以及表达 CYP 的人和大鼠微粒体一起孵育。通过带有二极管阵列的 HPLC 分析底物和代谢物，荧光、放射化学或质谱检测。在 3-甲基胆蒽诱导的大鼠、人和狗肝微粒体中以及重组人细胞色素 P450 中测量了放射性标记的 Batracylin 和 N-乙酰基 Batracylin 与蛋白质和 DNA 的共价结合。结果：在微粒体制剂中，batracylin 的损失伴随着人肝微粒体中一种羟基化代谢物的形成和大鼠肝微粒体中五种羟基化代谢物的形成。将该化合物与 3MC 大鼠肝微粒体一起孵育时发现了六种单羟基-N-乙酰基蝙蝠环素代谢物。使用氘化底物鉴定了一些代谢物的羟基化位点。与重组细胞色素 P450 一起孵育，鉴定出 rCYP1A1、rCYP1A2、hCYP1A1 和 hCYP1B1 是代谢 Batracylin 和 N-乙酰基 Batracylin 的主要 CYP 亚型。还在肝细胞培养中鉴定出了 Batracylin 的葡萄糖醛酸结合物。在所有 Batracylin 和大多数评估的 N-乙酰 Batracylin 制剂中均检测到 NADPH 依赖性与蛋白质和 DNA 的共价结合。结论：batracylin 和 N-乙酰batracylin 的微粒体代谢产生多种羟基化产物（包括可能的羟胺）和谷胱甘肽缀合物。Batracylin 与肝细胞一起孵育导致主要产生葡萄糖苷酸和其他缀合物。不同物种之间 Batracylin 和 N-乙酰batracylin 的代谢没有明显区别，这可以解释不同的毒性。在所有 Batracylin 和大多数评估的 N-乙酰 Batracylin 制剂中均检测到 NADPH 依赖性与蛋白质和 DNA 的共价结合。结论：batracylin 和 N-乙酰batracylin 的微粒体代谢产生多种羟基化产物（包括可能的羟胺）和谷胱甘肽缀合物。Batracylin 与肝细胞一起孵育导致主要产生葡萄糖苷酸和其他缀合物。不同物种之间 Batracylin 和 N-乙酰batracylin 的代谢没有明显区别，这可以解释不同的毒性。在所有 Batracylin 和大多数评估的 N-乙酰 Batracylin 制剂中均检测到 NADPH 依赖性与蛋白质和 DNA 的共价结合。结论：batracylin 和 N-乙酰batracylin 的微粒体代谢产生多种羟基化产物（包括可能的羟胺）和谷胱甘肽缀合物。Batracylin 与肝细胞一起孵育导致主要产生葡萄糖苷酸和其他缀合物。不同物种之间 Batracylin 和 N-乙酰batracylin 的代谢没有明显区别，这可以解释不同的毒性。Batracylin 和 N-乙酰基 Batracylin 的微粒体代谢产生多种羟基化产物（包括可能的羟胺）和谷胱甘肽缀合物。Batracylin 与肝细胞一起孵育导致主要产生葡萄糖苷酸和其他缀合物。不同物种之间 Batracylin 和 N-乙酰batracylin 的代谢没有明显区别，这可以解释不同的毒性。Batracylin 和 N-乙酰基 Batracylin 的微粒体代谢产生多种羟基化产物（包括可能的羟胺）和谷胱甘肽缀合物。Batracylin 与肝细胞一起孵育导致主要产生葡萄糖苷酸和其他缀合物。不同物种之间 Batracylin 和 N-乙酰batracylin 的代谢没有明显区别，这可以解释不同的毒性。