药物代谢与毒理学杂志
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口服和透皮给药后以及在人表皮体外模型中多奈哌齐在大鼠、小型猪和人体内的代谢比较

SR Meier-Davis、R. Murgasova、C. Toole、FM Arjmand、L. Diehl、B. Cayme、J. Wen、J. Shudo 和 T. Nagata

多奈哌齐盐酸盐是一种中枢作用的、可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂，被批准用于治疗阿尔茨海默病。多奈哌齐以口服片剂的形式销售，但透皮贴剂作为替代疗法可能具有优势。为了确定透皮途径是否会改变已知的多奈哌齐代谢，本研究在三个物种中比较了盐酸多奈哌齐的血浆代谢与两种给药途径（透皮和口服）；大鼠、小型猪和人类。还评估了重组人表皮（RHE）体外模型用于透皮药物生物转化的效用。除多奈哌齐外，每个基质中还检测到来自三种代谢途径的结构：1) O 去甲基化 (M1/M2)；2) N-去烷基化 (M4)；3) O 去甲基化 (M1/M2)。3) 利用 LC/四极杆-离子阱 MS/MS 进行 N 氧化 (M6)。在大鼠和人类（包括 RHE）中，
而在猪中，顺序如下：多奈哌齐>M6>异构体M1/M2>M4。总体而言，大鼠和人类之间的血浆分布没有显着差异。口服和透皮给药后，在小型猪中均可检测到多奈哌齐代谢物，但大鼠和人的浓度有所不同。RHE 显示体外产生的代谢物与透皮应用后人血浆中发现的代谢物之间存在定量和定性相似性。因此，本研究的数据表明，在大鼠与人类最相似的三个物种之间发现了相似的代谢物，并且 RHE 模型是预测真皮代谢的潜在有价值的模型。