生物化学与药理学：开放获取
开放获取

抽象的

Connexin-36 敲除小鼠增加了癫痫发作的阈值：GABA 抑制的作用

Samuel I Shin、Dallin J Andersen、Micah Hansen D、Jordan T Yorgason、Nathan D Schilaty、David D Busath 和 Scott C Steffensen

间隙连接（GJ）的阻断已被证明可以减少不同癫痫模型的癫痫发作。间隙连接介导的电耦合神经元网络与神经元同步有关，这是癫痫发作活动的标志。为了进一步了解 GJ 在癫痫发作（特别是海马癫痫发作）中的作用，我们评估了海马齿状回亚区的电生理反应，包括 GABA 介导的反复抑制、癫痫刺激和 Cx36 敲除中穿通路径点燃的癫痫发作活动(KO) 小鼠与野生型 (WT) 对照小鼠相比。在麻醉小鼠中，Cx36 KO 小鼠的特点是 GABA 介导的复发抑制增强。以 10 Hz 的频率刺激穿孔路径 10 秒（即 100 个脉冲）显着增强了刺激期间的群体尖峰 (PS) 幅度并减少了成对脉冲 GABA 介导的抑制，在刺激后 7-10 秒诱导了约 10 秒的后放电，并在刺激后抑制了 PS 幅度 5-10 KO 和 WT 小鼠中的分钟。以 20 分钟间隔重复 10 Hz 10 秒刺激穿通路径，导致 WT 小鼠配对脉冲反应的渐进和持续去抑制，但 KO 小鼠则不然。在自由行为癫痫研究中，每天一次刺激穿通路径（10 Hz，10 秒）会导致 WT 和 KO 小鼠进行性 I-IV 期癫痫发作。一旦达到第四阶段，每天都会以相同的行为反应引发另一次第四阶段癫痫发作（即第五阶段）。在癫痫发作的大多数阶段，KO 小鼠的癫痫发作阈值明显高于 WT 对照小鼠。Cx36 拮抗剂甲氟喹 (MFQ) 和典型的抗惊厥药戊巴比妥均可减少 WT 和 KO 小鼠的 IV 期癫痫发作。基因敲除小鼠对典型抗惊厥药戊巴比妥（20 mg/kg）的抗癫痫作用更敏感。总而言之，这些发现支持了新的观点，即 GJ 介导的 GABA 电耦合的减少可能会减少癫痫发作，这可能是通过增强 GABA 能反馈抑制来实现的，而 GABA 能反馈抑制是由于 GABA 循环中间神经元与其电连接中固有的电阻负载解耦所致。 。Cx36 拮抗剂甲氟喹 (MFQ) 和典型的抗惊厥药戊巴比妥均可减少 WT 和 KO 小鼠的 IV 期癫痫发作。基因敲除小鼠对典型抗惊厥药戊巴比妥（20 mg/kg）的抗癫痫作用更敏感。总而言之，这些发现支持了新的观点，即 GJ 介导的 GABA 电耦合的减少可能会减少癫痫发作，这可能是通过增强 GABA 能反馈抑制来实现的，而 GABA 能反馈抑制是由于 GABA 循环中间神经元与其电连接中固有的电阻负载解耦所致。 。Cx36 拮抗剂甲氟喹 (MFQ) 和典型的抗惊厥药戊巴比妥均可减少 WT 和 KO 小鼠的 IV 期癫痫发作。基因敲除小鼠对典型抗惊厥药戊巴比妥（20 mg/kg）的抗癫痫作用更敏感。总而言之，这些发现支持了新的观点，即 GJ 介导的 GABA 电耦合的减少可能会减少癫痫发作，这可能是通过增强 GABA 能反馈抑制来实现的，而 GABA 能反馈抑制是由于 GABA 循环中间神经元与其电连接中固有的电阻负载解耦所致。 。