临床毒理学杂志
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可替宁抑制淀粉样β肽神经毒性和寡聚化

莎拉·伯吉斯、罗斯·泽特林和瓦伦蒂娜·埃切维里亚

阿尔茨海默氏病是痴呆症的主要原因，它与大脑中聚集形式的 β 淀粉样蛋白 (Aβ) 肽水平的增加有关。我们研究了尼古丁的主要代谢物可替宁对 Aβ 1-42 神经毒性的影响。与尼古丁相比，可替宁具有更长的血浆半衰期、更低的毒性，并且是烟碱乙酰胆碱受体（nAChR）的较差激动剂。我们发现可替宁促进暴露于 Aβ 1-42 的初级皮质神经元的存活。这种神经保护作用独立于 nAChR 的激动激活，并且不能被一般 nAChR 拮抗剂美加明阻止。然而，在不存在可替宁的情况下，Aβ 的预聚集会阻止这种现象，这表明可替宁抑制 Aβ 1-42 聚集是介导其神经保护活性的关键机制。使用斑点印迹免疫分析对 Aβ 1-42 聚集进行分析表明，可替宁抑制其寡聚化。这些结果表明，可替宁至少部分通过防止淀粉样肽的聚集而具有神经保护作用。我们之前发现可替宁可以预防 Tg6799 小鼠的记忆丧失并减少大脑中的斑块。这项研究表明，可替宁还可以抑制 Aβ 神经毒性诱导的神经细胞死亡。