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HIV-1 Tat 的细胞质分布使 Jurkat T 细胞对磺胺甲恶唑-羟胺诱导的毒性敏感

凯米·阿德扬朱、格雷戈里·A·德卡班和迈克尔·J·里德

背景： HIV-1 感染者常用的一种药物是抗菌药物磺胺甲恶唑 (SMX)，用于治疗和预防肺孢子虫肺炎。然而，SMX 是 HIV-1 人群中过敏性药物不良反应 (ADR) 发生率非常高的原因。虽然 ADR 的病理生理学一般尚不清楚，但磺胺甲恶唑介导的 ADR 与其反应性代谢物磺胺甲恶唑羟胺 (SMX-HA) 有关。我们之前的工作表明，T 细胞中 HIV-1 Tat 蛋白表达的增加与 SMX-HA 孵育后细胞凋亡的增加相关。在这项研究中，我们试图确定负责这种效应的 Tat 蛋白区域以及 Tat 促进 SMX-HA 介导的细胞凋亡的机制。
方法：我们建立了稳定表达全长 Tat (Tat101) 和缺失突变体 (Tat86、Tat72、Tat48 和 TatΔ) 的 Jurkat T 和 Cos 7 细胞系。然后将这些细胞系与 SMX-HA 一起孵育，并测定细胞活力和活性氧 (ROS) 的产生。我们进一步使用共聚焦显微镜来评估 Tat 蛋白的细胞内分布，并确定关键细胞骨架蛋白的表达和/或定位的变化是否导致 SMX-HA 处理后 Tat 介导的细胞凋亡。
结果：在 SMX-HA 存在的情况下，导致细胞质积累增加的 Tat 区域的缺失显着导致细胞死亡增加。细胞死亡的增加不需要诱导ROS。定量分析还表明，在用 SMX-HA 处理之前和之后，表达 Tat 的细胞系的 β-肌动蛋白和 α-微管蛋白水平显着降低。Tat 细胞质定位的增加与肌动蛋白丝分布的更大扰动相关。
结论： T 细胞系和上皮细胞系中细胞质 Tat 的存在增加了它们对 SMX-HA 诱导的细胞死亡的敏感性，这是由 TAT 的前 48 个氨基酸介导的效应。