药物设计：开放获取
开放获取
国际标准期刊号: 2169-0138
国际标准期刊号: 2169-0138
Bondin M 和 Shoemake C
该项目利用维拉帕米作为主导分子，迭代设计新型抗癌药物，该药物具有抑制 P-糖蛋白 (P-gp) 的潜力，P-糖蛋白是恶性细胞中过度表达的靶标。蛋白质数据库晶体沉积 4M2S 描述了与小拮抗剂分子 QZ59-RRR 结合的 P-gp 的结合坐标，被用作本研究的模板。采用了两种药物设计方法——从头设计和虚拟筛选（VS）。对于前者，使用SYBYL ® -X v1.1软件生成apo-受体（空受体）和QZ59-RRR提取物。使用 SYBYL ®绘制维拉帕米的两种手性形式 R 和 S 并将其对接至 P-gp 受体-X v1.1。确定了 20 种最佳构象，并选择那些具有高配体结合亲和力 (pKd) 和低配体结合能 (Kcal mol-1) 最佳组合的构象进行进一步分析。对于后者，种子结构是根据从文献和 Poseview® 中识别的结构活动关系 (SAR) 生成的。LigBuilder ® v1.2 用于生成 560 个 de novo 分子。在VS方法中，汉堡大学托管的在线数据库ViCi ®发现了1000个与维拉帕米最佳构象具有相似理化性质的分子，在该方法中充当查询分子。然后将它们对接到在 SYBYL ®中生成的 protomol 中-X v1.1。107 个从头设计的分子和 988 个虚拟筛选分子满足 Lipinski 规则。其中，88 个从头设计的分子的 pKd 高于模板，48 个通过 VS 鉴定的分子的 pKd 超过任意设定的可接受值 6。随后对这些分子进行分析并用于提出药效团：可以作为进一步设计P-gp高亲和力调节剂的指导。