药物代谢与毒理学杂志
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导致特异质毒性的反应性药物代谢物的检测和鉴定：以拉帕替尼为例

Rayane Mohamed、Flavia Storelli、Jonathan Sidibe、Nasim Bararpour、Jules Desmeules、Marc Ausburger、Youssef Daali 和 A Thomas

新药开发需要超过 10 亿美元，可能需要 12 年的研究工作。在此过程中，新化学实体或 NCE 可能因多种原因而被放弃开发，其中两个主要原因是功效和毒性。拉帕替尼于 2007 年被 FDA 批准为口服活性抗乳腺癌药物。虽然与化疗相比观察到了一些优点，但该化合物有特殊肝毒性的临床证据。大量研究表明拉帕替尼被广泛代谢，反应性代谢物的形成可能是观察到的毒性的根源。研究表明，CYP3A是参与拉帕替尼代谢途径的主要药物代谢酶。本研究旨在使用药物代谢研究的综合工作流程来识别和检测体外微粒体孵育后形成的拉帕替尼的潜在反应性代谢物。使用微超高效液相色谱与高分辨率质谱联用，我们成功鉴定了一种新的醌亚胺反应性代谢物，该代谢物与谷胱甘肽 (GSH) 结合形成了 GSH 相关产物。使用数据依赖型和中性损失扫描，通过串联质谱进一步表征该产品。该工作流程可以成功应用于其他药物和药品，以便全面绘制代谢途径和潜在的活性物质识别。使用微超高效液相色谱与高分辨率质谱联用，我们成功鉴定了一种新的醌亚胺反应性代谢物，该代谢物与谷胱甘肽 (GSH) 结合形成了 GSH 相关产物。使用数据依赖型和中性损失扫描，通过串联质谱进一步表征该产品。该工作流程可以成功应用于其他药物和药品，以便全面绘制代谢途径和潜在的活性物质识别。使用微超高效液相色谱与高分辨率质谱联用，我们成功鉴定了一种新的醌亚胺反应性代谢物，该代谢物与谷胱甘肽 (GSH) 结合形成了 GSH 相关产物。使用数据依赖型和中性损失扫描，通过串联质谱进一步表征该产品。该工作流程可以成功应用于其他药物和药品，以便全面绘制代谢途径和潜在的活性物质识别。使用数据相关和中性丢失扫描。该工作流程可以成功应用于其他药物和药品，以便全面绘制代谢途径和潜在的活性物质识别。使用数据相关和中性丢失扫描。该工作流程可以成功应用于其他药物和药品，以便全面绘制代谢途径和潜在的活性物质识别。