遗传综合征与基因治疗杂志
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新型重组 Aav 载体的开发和血友病潜在基因治疗策略

李忠、Giridhara R. Jayandharan、George V. Aslanidi、Sergei Zolotukhin、Roland W. Herzog 和 Arun Srivastava

基于非致病性人类细小病毒、腺相关病毒 (AAV) 的重组载体作为更常用的逆转录病毒和腺病毒载体的潜在安全且有用的替代品而受到关注。AAV载体目前正用于囊性纤维化、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、肌营养不良、巴顿病和帕金森病等多种疾病的基因治疗的I/II期临床试验，并已在莱伯氏病患者中显示出疗效然而，对于B型血友病患者，需要相对较大的载体剂量才能获得治疗效果。大剂量的载体也会引发免疫反应，因为很大一部分载体无法有效地运输到细胞核，并被宿主细胞蛋白酶体机制靶向降解。随着对 AAV 载体生命周期各个步骤的更好了解，需要开发能够以较低剂量高效转导的新型 AAV 载体的策略。在这篇综述中，我们根据我们最近对 AAV 基础分子生物学的研究，总结了开发新型 AAV 载体用于血友病 B 和血友病 A 潜在基因治疗的策略。这些策略包括通过对 AAV2 衣壳上关键表面暴露的酪氨酸残基进行定点诱变来规避泛素化步骤来开发新型 AAV 载体，以及使用不同的 AAV 血清型和自互补 (sc) AAV2 载体及其用途作为辅助载体来规避单链（ss）AAV第二链DNA合成的障碍，