布鲁斯·D·吉文
过去十年或更长时间里，慢性乙型肝炎 (CHB) 的药物开发工作基本停滞不前。虽然扎实的流行病学工作已经证明，HbsAg 的血清清除（功能性治愈）与大大降低的肝硬化或 HCC 风险相关，但干扰素治疗和长期核（酸）治疗都与有意义的功能性治愈率无关。随着最近在丙型肝炎治疗方面取得的成功，该领域又回到了慢性乙型肝炎的治疗工作上，并且针对新靶标的临床前药物开发出现了爆炸式增长。作为这一过程的一部分，人们对慢性乙型肝炎的生物学有了新的认识。本演讲将重点讨论这些新的生物学见解如何转化为新药发现工作，这些新药类别在临床中的表现如何，结合这些药物更令人期待的作用是通过有限的治疗实现有意义的治愈率和功能性治愈。全球范围内发病率和死亡率较高，人们对慢性乙型肝炎 (CHB) 病毒的有效治疗方法抱有极大兴趣。
目前正在开发数十种治疗慢性乙型肝炎的研究药物。干扰病毒复制特定步骤的直接作用抗病毒药物，通过改变宿主细胞功能来抑制病毒复制的宿主靶向药物，正在开发的 DAA 包括 RNA 干扰疗法、共价闭合环状 DNA (cccDNA) 形成和转录抑制剂、核心/衣壳抑制剂、逆转录酶抑制剂、乙型肝炎表面抗原（HBsAg）释放抑制剂、反义寡核苷酸（包括Toll样受体激动剂）、免疫检查点抑制剂干扰素。
在这篇文章中，我们讨论了慢性乙型肝炎治疗药物的临床开发阶段，以及目前处于潜在未来目标的评估和发现阶段的策略和药物，以及慢性乙型肝炎的有效方法可能需要抑制病毒复制。最近的一些研究进展让人们看到了这样一种组合方法的希望，这种方法可能在不远的将来对慢性乙型肝炎进行功能性治愈。乙型肝炎病毒是一种小型、有包膜、部分双链DNA病毒，属于嗜肝DNA病毒科。据估计，全世界有 2.4 亿人慢性感染 HBV，其中约 75% 居住在亚洲，12% 居住在非洲。
尽管慢性乙型肝炎 (CHB) 的总体患病率在西方国家要低得多，但即使在美国，估计慢性乙型肝炎人口也可能高达 220 万人。尽管并非所有慢性乙型肝炎患者都会出现并发症，但它是全世界肝病、肝硬化和肝细胞癌 (HCC) 的主要原因之一，估计有 15-40% 的慢性乙型肝炎患者在其一生中会出现严重的后遗症。尽管这些疗法可以降低肝脏失代偿和肝癌的风险并提高生存率。它们通常不会清除乙型肝炎表面 (HBs) 抗原 (HBsAg)。HBsAg 的消失被称为“功能性治愈”，因为它与减少肝坏死炎症、增加肝纤维化消退、丙氨酸转氨酶 (ALT) 水平正常化、降低肝硬化、失代偿和肝癌的风险，并提高生存率。由于干扰素在许多患者中会产生严重的不良反应，并且需要肠外给药，因此仅用于一小部分慢性乙型肝炎患者。接受 NUC 治疗的患者 HBsAg 损失甚至更低；即使经过 5-7 年的长期治疗，HBsAg 消失也只见于 0.3-5% 的 HBeAg 阴性患者，而 0-11.8% 的 HBeAg 阳性患者在过去十年或更长时间里基本停滞不前。虽然扎实的流行病学工作已证明 HbsAg 血清清除（功能性治愈）与大大降低的肝硬化或 HCC 风险相关，但干扰素治疗和长期核（酸）治疗均与有意义的功能性治愈率无关。随着最近在丙型肝炎的治愈性治疗方面取得的成功，该领域已恢复慢性乙型肝炎的治疗工作，针对新靶标的临床前药物开发呈爆炸式增长。作为这一过程的一部分，人们对慢性乙型肝炎的生物学有了新的认识。
本次演讲将重点讨论这些新的生物学见解如何转化为新药发现工作，这些新药类别在临床中的表现如何，以及组合这些药物的更预期作用是通过有限的治疗实现有意义的治愈率和功能性治愈。全球范围内发病率和死亡率较高，人们对慢性乙型肝炎 (CHB) 病毒的有效治疗方法抱有极大兴趣。