糖类组学与脂质组学杂志
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乙醇和 TRPM8 离子通道激活对寒冷代谢反应的不同影响

塔玛拉·V·科济列娃

乙醇与整个生物体中的膜蛋白分子（例如TRP离子通道）之间可能的相互关系尚未被研究。在本研究中，我们研究了将乙醇 (50%) 和 TRPM8 离子通道激动剂 L-薄荷醇（1% 的 50% 乙醇溶液）应用于腹部皮肤对大鼠对降温的体温调节反应的影响。我们使用两种冷却方式，皮肤温度下降速度不同 - 快速冷却为 0.1°C/秒，缓慢冷却为 0.005°C/秒。结果表明，乙醇和冷敏感TRPM8离子通道激活的作用主要针对冷时体温调节代谢反应的不同组成部分。薄荷醇作为 TRPM8 离子通道的激动剂，此外，收缩血管反应主要刺激代谢反应的紧急第一阶段，该反应仅在快速冷却时出现，而对冷却的代谢反应的第二阶段没有任何影响。乙醇抑制对寒冷的代谢反应最强大的第二阶段，这表现为深部体温降低，并且不仅与非颤抖生热作用的发展有关，还与颤抖产热的发展有关。乙醇的作用伴随着深部体温下降的加速。乙醇不能阻止薄荷醇对体温调节血管和代谢反应紧急阶段的作用，薄荷醇对冷敏感的 TRPM8 离子通道的激活对乙醇的作用没有明显影响——抑制是对冷的代谢反应中最强大的生热成分。乙醇主要通过摄入或皮肤涂抹进入生物体，影响许多功能系统。乙醇对身体功能影响的基础是它对细胞代谢过程的直接影响。乙醇通过分离磷脂的脂肪酸链并改变膜的流动性来影响细胞膜；它还改变电压门控离子通道和配体门控离子通道的渗透性，并直接改变神经膜的电位。环境温度是影响生物体的主要因素之一。外部冷却下的起始热传入信息主要由外围皮肤热传入给出。近年来，针对冷敏感性的细胞和分子机制进行了大量研究。据认为，热敏 TRP 通道是温度感觉的基础1。在生理相关温度范围内对寒冷的感知是在冷敏感离子通道 TRPM8 的参与下进行的，该离子通道在 28-8°C 范围内的冷却时被激活。薄荷醇是已知的 TRPM8 离子通道激动剂之一。TRPM8离子通道基因已被证实在感觉神经元、脊髓神经节和大脑结构的末端表达。感觉神经元的自由末端是外周温度感受器（热传入）。因此，对寒冷的感知和传入信号取决于冷敏感离子通道的活动，该通道随着温度的降低而增加其渗透性。传入信号决定了引发某种效果的各种生理反应的特征和顺序。冷防御反应的温度阈值旨在维持温度稳态，表征外部冷暴露时的热传入信号。在皮肤温度感受器活性的药理调节作用下形成的热传入信号作用的研究特别令人感兴趣。我们之前已经表明，冷敏感 TRPM8 离子通道的药理激活会导致对冷却反应的温度阈值发生变化6。目前尚不清楚乙醇对温度阈值以及整个生物体对寒冷暴露的温度调节反应结构有何影响。乙醇能够快速穿透富含脂质的膜，并引起蛋白质分子的构象，可以改变离子通道的功能。目前，有数据表明乙醇与TRP离子通道7、8、9等分子相互作用。因此，体外HEK293T细胞显示乙醇抑制冷敏感的TRPM8，但激活热敏感的TRPV1离子通道7。乙醇和 TRPM8 离子通道在整个生物体中可能存在的相互作用尚不清楚。所获得的结果证明，通过将乙醇初步应用于皮肤，对冷却的温度调节反应在很大程度上得到改变。可以假设我们实验中乙醇的作用主要是通过外周皮肤传入引起的。之前我们已经证明，各种生物活性物质对外围热输入的调节会导致热阈值和温度调节反应的其他参数的变化。如上所述，对快速和缓慢冷却的温度调节反应具有不同的特征。在当前的实验中，乙醇和薄荷醇乙醇溶液的应用根据冷却速率不同地影响温度调节代谢反应。在快速冷却时，乙醇对代谢反应的第一阶段没有影响，该阶段仅在皮肤温度快速变化时发生，即 存在皮肤冷热感受器的动态活动。这表明乙醇不会影响皮肤温度感受器动态活动引起的过程。还应该指出的是，只有在深层体温下降之前，只有皮肤温度下降时，才会启动这些反应6。相反，根据上述数据，乙醇对快速冷却代谢反应的组成部分具有明显的抑制作用，通常在深层体温下降时发生。因此，在乙醇的影响下，伴随该阶段的对快速冷却和颤抖产热的代谢反应的第二阶段不会发展并且完全不存在。在缓慢冷却时，与乙醇类似的快速冷却会抑制代谢反应，并且不会发生颤抖。对寒冷暴露的代谢反应的抑制伴随着深度体温下降的加速。因此，在不同速率的冷却下，乙醇抑制了当深层体温降低时产生的对寒冷的代谢反应中最强大的生热成分，并且对较早开始的反应没有影响，这些反应是在深层体温没有显着降低的情况下启动的。但仅限于皮肤温度快速下降时。此外，在乙醇的背景下，观察到耗氧量显着减少，而不是在冷却过程中增加产热代谢。许多研究人员还注意到，在热中性条件下，乙醇的内在给药具有降低体温的作用，以及它主要对产热而不是热损失的抑制作用。我们在实验中观察到，当将乙醇涂在皮肤上时，冷生热主要阶段的减少可能是由于抑制棕色脂肪组织中的非颤抖生热和抑制肌肉生热活动（颤抖）所致。众所周知，棕色脂肪组织 (BAT) 中的线粒体 UCP1 是非颤抖产热的关键分子。关于乙醇对去甲肾上腺素水平和 BAT 解偶联影响的数据为乙醇改变非颤抖生热作用的可能性提供了证据。结果表明，在室温下，乙醇不会显着改变 BAT 中去甲肾上腺素或 UCP1 mRNA 的水平，而在冷暴露 (+4°C) 下，饮用乙醇的大鼠的去甲肾上腺素水平显着低于对照动物。此前，人们注意到饮酒可以延缓颤抖的发生并缩短其持续时间，这也可能导致生热作用的减少。