抗病毒与抗逆转录病毒杂志
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HIV-1 非 B 亚型中蛋白酶突变 L10I/V 的耐药途径和影响

Alpha Haidara、Annie Chamberland、Mohamed Sylla、Souleymane Ag Aboubacrine、Mamadou Cissé、Hamar A. Traore、Moussa Y. Maiga、Anatole Tounkara、Vinh Kim Nguyen 和 Cécile L. Tremblay

背景： HIV-1 非 B 亚型的耐药性分子途径尚未得到充分表征。此外，蛋白酶 L10I/V 等多态性在非 B 亚型中普遍存在，但其生物学意义仍不清楚。我们评估了马里一群 HIV 感染者治疗失败时出现的耐药途径，并在体外表征了 L10I/V 的作用。
方法：使用群体测序对从马里 132 名 HIV 感染者在治疗 9 个月之前和之后获得的血浆进行基因型耐药性测试。使用定点诱变构建含有 10I/V 突变体 CRF02_AG 的 CRF02_AG 嵌合病毒，并在 PBMC 培养测定中测定对蛋白酶抑制剂 (PI) 的敏感性以及复制能力。
结果：治疗开始时，11/132（8.3%；95% CI 3.6-13.0%）患者携带 NRTI（D67N、T69N、L210W、K219E 和 T215A）或 NNRTI（K103N、V108I 和 V179E）耐药突变。在这 11 名患者中，5 名携带 NNRTI 突变的患者在治疗 9 个月后出现病毒学失败。另外六种具有一种胸苷类似物突变（TAM）的药物并未表现出完全的耐药性。总体而言，18/132 (14.0%; 95% CI 8.1-19.9%) 患者在 9 个月时失败，并且在 8 例 (6.10%; 95% CI 2.0-10.2%) 中发现了对 NRTI 或 NNRTI 的耐药突变。NRTI 突变 M184V 最常见，其次是 NNRTI 突变 Y181C 和 K103N。经常观察到L10I/V 等蛋白酶的多态性。他们的作用在体外进行了评估。CRF02_AG _{wt_10L}与 B 亚型_{HXB2_10L}相比，达芦那韦、洛匹那韦和奈非那韦的 IC50 略有增加，分别为 1.2、1.3 和 1.5 倍变化 (FC)。与CRF02_AG wt_10L相比，_突变体病毒CRF02_AG _L10I和CRF02_AG _L10V表现出茚地那韦的IC50略有增加，分别为1.30和1.20 FC，洛匹那韦的IC50略有下降，分别为0.78 FC和0.75 FC 。我们没有观察到 CRF02_AG _{wt_10L}和 HXB2 之间的复制能力有任何差异。然而，与 CRF02_AG _{wt_10L}、突变体、病毒 CRF02_AG _L10I和 CRF02_AG _L10V相比显示复制能力分别显着降低 10% (p<0.03) 和 12% (p<0.02)。
结论：对 NRTI 和 NNRTI 的主要耐药性影响对治疗的反应。单个 TAM 突变的存在可能对 CRF02_AG 一线治疗的影响有限。非 B 亚型中常见的多态性 L10V 可能会影响某些 PI 的敏感性。在大规模使用抗逆转录病毒药物的背景下，监测非 B 亚型耐药性的出现对于保留治疗选择非常重要。