遗传综合征与基因治疗杂志
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用于血友病基因治疗的工程化因子 VII、因子 IX 和因子 X 变体

帕特里夏·夸德·丽西、彼得·米兰诺夫和约格·施特朗普夫

凝血因子 VII、IX 和 X 都是在肝脏中合成的维生素 K 依赖性丝氨酸蛋白酶，其大小和结构高度相似。IX 因子是 B 型血友病中的缺陷蛋白，用于替代疗法。活化形式的因子 VII (FVIIa) 用于治疗血友病，其中由于血友病 A 中主要针对因子 VIII (FVIII) 的抑制性抗体而无法形成凝血 Tenase 复合物。对于 FVIIa 和 FIX，蛋白质工程中的多种方法已经已成功应用于增强蛋白质活性、分泌或半衰期。方法包括修饰功能性重要氨基酸残基以及生成融合蛋白。另一方面，FX 是 FVII 和 FIX 的共同底物。最近，因此，FX 工程被用来缩短生理性 Tenase 复合物对 FX 的激活，该复合物在血友病 A 和 B 两种疾病中都会受到影响。因此，所有三种蛋白酶可能在血友病的基因转移策略中发挥作用。在早期临床研究中，基因转移后的表达水平受到针对载体（AAV，肝脏定向）或治疗性转基因（AAV，肌内）的剂量依赖性免疫反应的限制。因此，蛋白质修饰可能提供必要的改进，以将治疗提高到治疗范围内，同时限制载体暴露和局部表达水平。将基因转移从FVIII转移至FVIIa或转移至FVIIa的变体，