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环境化学2020 -柠檬酸介导的N-烷基化吲唑的一锅区域选择性合成：一种高效的绿色策略：Trivikram Reddy G1- Yogi Vemana University

特里维克拉姆·雷迪

柠檬酸介导的绿色合成路线已被证明可以从容易获得的起始原料 2-甲基苯胺 (1)、NaNO2 (2) 和氯乙酸乙酯中以良好至优异的分离产率 (~ 78-96%) 区域选择性合成 N-烷基化吲唑(3)在一锅中，在1:1比例的乙醇和水存在下，经重氮化、分子内环化、然后N-烷基化。值得注意的是，如果底物 (1) 含有 – NO2 基团，则在 Fe、CaCl2 存在的情况下，在同一锅中于 60-65°C 下还原 30-40 分钟，将其还原为 – NH2。该方法的显着优点包括反应条件更清洁、易于操作、产物收率高、后处理程序简单。此外，该反应具有步骤经济性和原子经济性，并且在绿色催化介质中进行。关键词：柠檬酸; 邻甲苯胺；氯乙酸乙酯；区域选择性；N-烷基化吲唑。

介绍：

杂环系统常见于许多天然化合物中，它们构成了许多生物活性基序以及一些工业化合物的核心结构[1]。其中，吲唑代表了一类重要的含氮杂环化合物（图1）[2,3]，该核作为许多合成药物或候选药物的部分结构，具有广泛的药理活性，包括抗HIV，目前引起了人们的极大兴趣。 [4]、抗炎 [5]、抗肿瘤 [6,7]、抗抑郁 [8]、镇痛解热 [9]、抗白血病 [10]、抗惊厥活性 [11]、抗-癌症[12]、抗关节炎[13]、驱虫剂[14]和抗糖尿病[15]。吲唑部分仅存在于三种天然产物中，例如 Nigellicine、

Materials and Methods :

1H NMR spectra are recorded on a Varian 300 MHz. Chemical shifts are expressed in parts per million (ppm), coupling constants are expressed in Hertz (Hz). Splitting patterns describe apparent multiplicities and are designated as s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), m (multiplet). Mass spectra (MS) are acquired on a Waters LCT premier XE TOF with electron spray ionization (ESI) source. Thin-layer chromatography is performed on 0.25 mm Merck silica gel plates and visualized with UV light. Column chromatography is performed on silica gel. Chemicals are purchased from Sigma Aldrich and Acros organics. Solvents are purchased from Merck. Millipore deionized water is used. Isolated compounds are identified on the basis of spectroscopic data and Mass spectrometry.

（不含 – NO2 官能团的底物）区域选择性合成 2-(1H-吲唑-1-基)乙酸乙酯 (4a) 的一般实验程序： 在 100 mL 三颈圆底烧瓶中，2-甲基苯胺 (1a) (将10mmol)和柠檬酸(20mmol)溶解在乙醇(8mL)和水(4mL)的混合物中。将澄清溶液冷却至0-5℃并充分搅拌。向其中分 4 份添加 NaNO2 (2) (12 mmol) 的 4 mL 水冰冷溶液，持续 5-10 分钟。通过TLC监测1H-吲唑的形成。根据TLC反应完成后，将氯乙酸乙酯(3)(12mmol)添加至反应混合物中并在回流条件下搅拌60分钟。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物在冰中猝灭，并将粗产物用乙酸乙酯(2×10mL)萃取两次。将有机层用盐水洗涤，经MgSO 4 干燥并浓缩。使用正己烷和EtOAc(3:1比例)通过硅胶纯化获得的粗产物(4a)。遵循相同的程序来制备化合物4b-e。合成的化合物（4a-e）根据其提出的结构给出了令人满意的光谱数据。2-(5-氨基-1H吲唑-1-基)乙酸乙酯 (4f) 区域选择性合成（带有 – NO2 官能团的底物）的一般实验程序： 在 100 mL 三颈圆底烧瓶中，2-甲基-将4-硝基苯胺(1f)(10mmol)和柠檬酸(20mmol)溶解在乙醇(8mL)和水(4mL)的混合物中。将澄清溶液冷却至0-5℃并充分搅拌。向其中分 4 份添加 NaNO2 (2) (12 mmol) 的 4 mL 水冰冷溶液，持续 5-10 分钟。通过TLC监测1H-吲唑的形成。根据TLC反应完成后，将氯乙酸乙酯(3)(12.0mmol)加入到反应混合物中并在回流条件下搅拌60分钟。通过TLC监测反应进程。根据TLC反应完成后，将铁粉(30mmol)和CaCl 2 (10mmol)加入到反应混合物中并在60-65℃搅拌60分钟。通过TLC监测反应进程。根据 TLC 反应完成后，过滤反应混合物以除去铁残留物并用 EtOAc (2 × 10 mL) 洗涤。有机层用水洗涤，用MgSO 4 干燥并浓缩。使用正己烷和EtOAc(3:1比例)通过硅胶纯化获得的粗产物(4f)。遵循相同的程序来制备化合物4g-j。合成的化合物（4f-j）根据其提出的结构给出了令人满意的光谱数据。