临床和细胞免疫学杂志
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ER β和 ER α差异调节柯萨奇病毒 B3 感染小鼠的 NKT 和 V γ 4+ T 细胞激活和 T 调节细胞反应

莎莉·胡贝尔

目的：柯萨奇病毒 B3 (CVB3) 引起的心肌炎具有性别依赖性，男性比女性病情更严重。先前的研究表明，与性别相关的激素决定了性别偏见，睾酮和黄体酮会促进心肌炎，而雌激素 (E2) 则具有保护作用。有两种主要的雌激素受体：雌激素受体α（ERα）和雌激素受体β（ERβ）。当前研究的目的是确定这些受体对心肌炎易感性的相对作用及其作用机制。
方法：雌性C57Bl/6野生型小鼠和缺乏ERα或ERβ的C57Bl/6小鼠腹膜内感染102个噬斑形成单位CVB3。7天后，通过空斑形成测定和心肌炎症评估心脏的病毒滴度。来自脾脏或浸润心脏的淋巴细胞通过用 CD4、CD25、FoxP3、IFNγ、IL-4、CD11b、CD1d、Vγ4、TCRβ 或 CD1d 四聚体等抗体标记来表征，并通过流式细胞术进行评估。为了证实通过不同雌激素受体的信号传导控制心肌炎易感性和 T 调节细胞反应，用 ERα 特异性激动剂、丙基吡唑三醇 (PPT)、ERβ 激动剂、二芳基丙腈 (DPN) 或 17- 治疗雄性 C57Bl/6 小鼠。 β-雌二醇 (E2) 作为非特异性雌激素受体激动剂。
结果：与 C57Bl/6 对照相比，感染 ERαKO 小鼠的心肌炎、心脏病毒滴度和 CD4+ Th1 (IFNγ) 偏向性增加，而感染 ERβKO 小鼠的心肌炎、心脏病毒滴度和 CD4+ Th1 (IFNγ) 偏向性降低。CD4+Th1 偏向和心肌炎严重程度与 CD4+CD25+FoxP3+ T 调节细胞数量呈负相关，CD4+CD25+FoxP3+ T 调节细胞在 ERαKO 小鼠中减少，在 ERβKO 小鼠中增加。ERβKO 小鼠中调节性 T 细胞的增加与自然杀伤 T (NKT) 细胞的优先激活相对应。用 DPN 治疗的雄性 C57Bl/6 小鼠显示出心肌炎增加，而用 PPT 和 E2 治疗的雄性 C57Bl/6 小鼠则显示出心肌炎减少，这对应于雄性 C57Bl/6 小鼠中 T 调节细胞反应的减少 (DPN) 或增加 (PPT/E2)。DPN 和 PPT 治疗对 NKT KO 或 γδKO 小鼠的 T 调节细胞反应没有影响。
结论：这些结果表明，ERα和ERβ均调节CVB3心肌炎易感性，但方向相反，并且它们的主要作用是通过其改变受感染宿主中NKT和Vγ4+先天T细胞反应的能力来介导的。正是这些先天 T 细胞积极或消极地调节 T 调节细胞反应。