遗传综合征与基因治疗杂志
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雌激素受体β在结直肠癌预防中的作用：我们有确凿的证据吗？

米歇尔·巴罗内和阿尔弗雷多·迪利奥

家族性腺瘤性息肉病 (FAP) 和林奇综合征是导致结直肠癌 (CRC) 的遗传性疾病。FAP 代表了研究结直肠癌发生的理想模型，因为在同一学科中；“正常”粘膜与低度和高度发育异常病变以及腺癌共存，为比较致癌过程不同阶段的不同参数提供了机会，而不受个体差异的影响。对绝经前或绝经后妇女分别进行口服避孕药或激素替代疗法的流行病学研究强烈表明，雌激素对结直肠癌和结肠腺瘤性息肉具有保护作用。这些发现已通过研究两种高亲和力雌激素受体（ER）、雌激素受体α（ER-α）和雌激素受体β（ER-β）的行为得到证实。均存在于患有散发性 CRC、FAP 和散发性息肉的人类中。ER 减少也与微卫星不稳定有关，微卫星不稳定是林奇综合征和 15-25% 散发性结直肠癌中遇到的一种 DNA 突变。ER-β在正常结肠中大量表达，但在腺瘤和结直肠癌中随着疾病的侵袭性逐渐减少。FAP 中也存在类似的行为，其中 ER-β 水平和 ER-β/ER-α 比率在肿瘤前期和肿瘤组织中逐渐降低。最后，ER-β 缺乏会增强 ApcMin/+ 小鼠的肠道肿瘤发生，ApcMin/+ 小鼠是一种相当于人类 FAP 的动物模型。ER-β通过促进细胞凋亡并抑制ER-α对增殖的刺激作用来发挥作用。最近，有人建议在结直肠癌的初级预防中使用选择性 ER-β 激动剂，例如植物雌激素。这些天然化合物代表了一种理想的治疗方法，因为它们的使用与雌激素（对 α 和 β 雌激素受体均有效）或环氧合酶 2 (COX2) 抑制剂所遇到的典型副作用无关。此外，由于雌激素性活动与ER-α途径有关，因此它们可以无差别地用于男性和女性。