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欧洲生物技术 2018：临床前试验中的单剂量急性毒理学：药物发现和开发的基本步骤 - Yilkal Belay - 麦克雷雷大学

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剂量字面意思是指在营养学、医学和毒理学领域分别在特定时间用于某些药理目的的物质、药物或药物的量。然而，在实验毒理学中，对于剂量的药理学作用存在着科学误解，认为化学物质的毒性是毒理学的基本概念，但由于化学物质的性质，与科学现实相去甚远。化学物质不能通过简单的定量来改变。化学物质的天然特性既不能通过限制其含量而改变也不能消除。这与物理科学定律相矛盾，该定律规定“物质既不能被创造也不能被毁灭”，而是可以通过使用能量转化为其他形式的物质。毒理学的基本原理偏离了这一科学事实，即通过定量判断一种化学物质产生了另一种具有不同药理性质的化学物质。

然而，所施用的测试材料的量可以改变药理作用的大小以及其生物作用在经口服途径治疗的Balb c小鼠的生物学中显现的时间长度。剂量的药理作用始于生物体的生化和分子水平，这可能会引起细胞水平的生物反应，最终导致生物体水平的生物反应，因为生物体自然过程中的反应剂量增加了所有这些各级监管机制。较低剂量的生物效应可能仅限于分子水平，从长远来看，这会影响暴露生物体的健康，如遗传性疾病或代谢性疾病或不同类型的癌症，具体取决于生物系统受损的部位。因此，该剂量并没有消除实验室 Balb c 小鼠口服药物的有害特性。所有测试的化学物质在任何数量和不同强度下都具有毒性，这是使用新陈代谢过程中的综合生物反应作为毒性反应率（r）和毒性严重程度（s）计算的。这种生物学方法被认为是一个独立的研究变量和两个相关的研究变量，分别如下所述，用于计算经治疗的 Balb c 小鼠的毒性严重程度和毒性反应率。使用的研究变量是：(1) 给药剂量，(2) 经治疗的 Balb c 小鼠的生物系统中出现可识别不良反应所需的时间，以及 (3) 针对测试化学品毒性作用的免疫反应。测试化学品的药理学特性的命运是由毒性反应率和毒性严重程度的计算结果决定的，而不是由研究对象施用的测试化学品的量决定的。毒性反应率是指对受治疗的实验动物引起不良生物反应的测试化学品给药剂量的比例，使用数学公式毫克/秒计算，而毒性严重程度是由药物引起的不良生物效应的大小或强度。被施用到实验动物的生物过程中，该过程也是使用数学公式计算的，其中r是毒性反应率，s是毒性严重程度，d是给药剂量，t是不良反应表现所经过的时间，ΔIg是免疫反应的变化。研究表明，剂量的毒性严重程度决定了生物体的有限寿命，而毒性反应率则决定了受试化学品的安全药理学。生物体的生物过程中施用的剂量越高，毒性的严重程度就越高，从而缩短暴露生物体的寿命。这意味着剂量并不决定安全性，而是决定生物体在自然环境中的寿命。

药物剂量及其隐藏的不良影响

进化表明，所有生物都通过繁殖从其祖先那里继承了理想的、典型的遗传物质，这使得它们之间存在差异。然而，如今，有成千上万的人类和动物患有异常和出生缺陷，这些异常和出生缺陷可能是遗传性的或非遗传性的，具体取决于细胞、组织或器官系统的损伤部位，其中药物是导致该病的最高风险因素之一。发生率。四环素、丙戊酸、沙利度胺、华法林等治疗药物上市多年后已被证明具有潜在的致畸作用。还有数以千计的其他疾病是由染色体异常和基因缺陷引起的，例如猫叫综合症、唐氏综合症和软骨发育不全、脆性X综合症。导致这些疾病的遗传变化可能是一条完整的额外染色体或一条完整的缺失染色体或基因序列中单个碱基的变化。然而，除了推测之外，对于导致这些疾病的异常染色体和缺陷基因，没有具体明确的原因。有许多化学制剂会对细胞核和其他细胞器造成损害，例如处方药物、毒药、环境污染物和酒精等娱乐性药物的副作用，这些都是导致这些疾病的遗传性疾病的高风险因素。一般而言，药物破坏生物体的生物结构的方式是多种多样的，这取决于药物的不同化学性质以及与其反应的生物体的生物成分的性质。任何有害化学物质的破坏作用可能会在生化、细胞或有机体水平上表现出来，具体取决于所施用药物的量。然而，这篇综述讨论了药物对细胞膜、细胞代谢和细胞核的有害影响，这些细胞核可能是体细胞或生殖细胞或两者，每种细胞对人群都有不同的健康后果。

注：这项工作部分在2018年10月11-12日在俄罗斯莫斯科举行的第21届欧洲生物技术大会上展示