临床与实验心脏病学
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高剂量生育三烯酚在健康喂养人群中的药代动力学和生物利用度评价

Asaf A Qureshi*、Dilshad A Khan、Neerupma Silswal、Shahid Saleem 和 Nilofer Qureshi

背景：已知生育三烯酚可将血清脂质参数降低至 500 mg/d 以下，而在 750 mg/d 的较高剂量下可增加脂质参数。δ-生育三烯酚具有浓度依赖性抑制和激活的新型炎症特性。因此，低剂量生育三烯酚的抑制（抗炎）特性可用于治疗心血管疾病，而高剂量的生育三烯酚的激活（促炎）特性可有效治疗各种类型的癌症。我们最近描述了健康进食受试者中 125 mg/d、250 mg/d 和 500/d mg 剂量 δ-生育三烯酚的血浆生物利用度，结果显示曲线下面积 (AUC) 和最大浓度 (Cmax) 呈剂量依赖性增加）。因此，在当前的研究中，使用较高剂量的生育三烯酚来分析其对血浆药代动力学参数的影响。

目的：评估较高剂量（750 mg 和 1000 mg）胭脂树生育三烯酚在健康喂养受试者中的安全性和生物利用度。对受试者血浆中存在的母育酚（生育三烯酚和生育酚）的所有四种异构体（α-、β-、γ-、δ-）进行定量并分析各种药代动力学参数。

研究设计：进行了一项开放标签、随机研究，以分析 6 名健康进食受试者中 δ-生育三烯酚的药代动力学和生物利用度。所有受试者（3 名/剂量）被随机分配接受 750 mg 或 1000 mg 剂量。以0、1、2、4、6、8小时的间隔采集血样，并通过HPLC对血浆中α-、β-、γ-、δ-生育三烯酚和生育酚的所有异构体进行定量。

结果：口服 750 和 1000 mg/d 生育三烯酚导致血浆 (ng/ml) AUCt0 - t8 6621、7450 呈剂量依赖性增加；AUCt0 - ∞ 8688, 9633; AUMC t0 - ∞ 52497, 57199; 地铁 6.04、5.93；δ-生育三烯酚异构体的Cmax分别为1444、1592(P<0.05)。此外，两种剂量的血浆 Tmax 均为 3.33-4 小时；消除半衰期（t1/2小时）2.74、2.68；清除时间（Cl-T，升/小时）0.086，0.078；分布容积（Vd/f、mg/h）0.34、0.30；δ-生育三烯酚异构体的消除速率常数(ke;h-1)分别为0.25、0.17。对于γ-生育三烯酚、β-生育三烯酚、α-生育三烯酚、δ-生育酚、γ-生育酚和β-生育酚（α-生育酚除外），这些参数的结果相似。

结论：本研究描述了使用较高剂量 750 mg/d 和 1000 mg/d δ-生育三烯酚的药代动力学。这些结果证实了早期的发现，即除 α-生育酚（6 小时）外，生育三烯酚和生育酚的所有异构体的 Tmax 均为 3-4 小时。这些较高剂量的生育三烯酚被发现对人类是安全的，并且可能可用于治疗各种类型的癌症、糖尿病和阿尔茨海默病。