糖类组学与脂质组学杂志
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国际标准期刊号: 2153-0637
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阿姆贾德汗
哺乳动物大脑中存在高水平的 N-乙酰天冬氨酸 (NAA) 和 N-乙酰天冬氨酰谷氨酸 (NAAG)，以及大多数合成和水解它们的酶是在六十多年前发现的。当时还注意到，这些物质及其合成代谢和分解代谢酶与大多数 NAA 和 NAAG 及其存在于神经元中的合成代谢酶以及它们存在于大胶质细胞中的分解代谢酶高度区分开。这些早期发现已经过审查。随后，在对大脑中发现的代谢型谷氨酸受体 (mGluR) 特性的回顾中，据报道，在三组 mGluR 的八个成员中，NAAG 是 II 组 mGluR3 受体的选择性激动剂。同时发表论文两篇，一个首次证明水解NAA的酶仅在少突胶质细胞中表达，另一个则表明水解NAAG的酶“仅在星形胶质细胞中表达”。NAAG 功能的“棘手”问题于 1997 年被考虑，并于 2015 年重新审视。NAAG 密切参与神经元-星形胶质细胞通讯的假设于 1999 年首次提出 如图5 所示，推测 NAAG 通过其底物特异性星形细胞肽酶的作用，“可能是神经元-胶质细胞通讯的重要媒介”。扩展的 NAAG 功能假说是该概念演变中的一个合乎逻辑的步骤，因为它认为整个 NAA-NAAG 代谢序列是一个独特的相连三细胞系统，并指出“NAAG 在 CNS 中可能具有……主要作用” “神经元-胶质细胞特异性信号传导和通讯”。2005年首次观察到通过 体内抑制NAAG肽酶，水解 NAAG 的星形胶质细胞酶，质子磁共振血氧水平依赖性 (BOLD) 信号存在长期整体减少，表明整体脑血流量 (CBF) 减少，但对身体活动影响很小或没有影响。2006 年，这一假说得到扩展，表明 NAAG 通过刺激星形胶质细胞合成第二信使并通过合成的环氧合酶-1 (COX-1) 释放到血管系统，从而发挥“控制局灶性或区域性充血”的作用。 前列腺素。最近的一些研究支持了最初假设的各个方面。2013年，研究证明mGluR3受体是成熟小鼠和人类星形胶质细胞中存在的主要mGluR受体，而其他mGluRs非常低或不存在。因此，NAAG 不仅独特地靶向 mGluR3 受体，而且可能是成熟星形胶质细胞表面唯一的 mGluR 受体，成熟星形胶质细胞是调节近场 CBF 不可或缺的细胞。2015 年，该假设得到了进一步的支持，当时报道了一种神经元流出转运蛋白的存在，该转运蛋白通过非突触机制将 NAA 和 NAAG 转运到 ECF 中，从而为它们分别持续释放到少突胶质细胞和星形胶质细胞提供了可能的机制。大脑表现出一个显着的特征，即在一个相对较小的器官中存在高度的功能专业化。因此，存在许多不同的小神经元“邻域”，与神经元类型或连接性无关，需要不同的 CBF 时间分配，以便提供足够数量的葡萄糖 (Glc)、O2 和营养物，并且还充当废物CO 2 、 H 2 O和产生的热量的接收器。这是通过神经元、星形胶质细胞和血管系统之间复杂的化学反馈信号系统来实现的。这种细胞关联被称为“神经血管单元”，细胞之间的串扰称为神经血管耦合（NVC）。在此过程中，谷氨酸 (Glu) 在激活星形胶质细胞向血管系统发出信号方面发挥着重要作用。2015年，有报道称NVC有两种不同类型，一种是快速型和阶段性，响应神经元突触活动的突然变化，诱导星形胶质细胞Ca 2+ 振荡并引起立即的血管反应。另一种是缓慢而强直的，不依赖于神经元突触活动的区域变化，使用静息细胞内 Ca 2+ COX-1的持续释放产生第二前列腺素信使。已知许多神经血管耦合机制可以调节 CBF 的阶段性变化，但据报道大脑如何实现 CBF 的强直控制尚不清楚。在这篇分析综述中，我们汇集了符合强直调节 CBF 标准的信号传导机制的证据，并表明大脑中 NAAG 神经元释放的功能是调节 CBF 的强直控制。NAA 和 NAAG 的三细胞代谢 代谢 NAA 和 NAAG 是大脑中浓度最高的氨基酸和二肽之一，几乎只存在于神经元中。在神经元内，NAAG 与 NAA 的比率在灰质 (GM) 中最低，在白质 (WM) 中最高。NAA 由 L-天冬氨酸 (Asp) 和乙酰辅酶 A (AcCoA) 通过 NAA 合酶合成，Glc 是 AcCoA 中乙酸盐 (Ac) 的来源。NAA 是 NAAG 唯一已知的前体，NAAG 是神经元中的 NAA 和 Glu 通过 NAAG 合酶合成的非兴奋性形式的 Glu。重要的是，由于它们的起源，NAA 和 NAAG 的合成速率始终反映神经元 Glc 氧化的速率，每氧化 320 个 Glc 分子，就会合成约 1 个 NAAG 分子。这如方程式 1 所示。 方程式 1.（神经元、NAA 和 NAAG 合酶） 11520 ADP + 11520 P + 320 Glc + 1920 O NAA 和 NAAG 的合成速率始终反映神经元 Glc 氧化的速率，每氧化 320 个 Glc 分子，就会合成约 1 个 NAAG 分子。这如方程式 1 所示。 方程式 1.（神经元、NAA 和 NAAG 合酶） 11520 ADP + 11520 P + 320 Glc + 1920 O NAA 和 NAAG 的合成速率始终反映神经元 Glc 氧化的速率，每氧化 320 个 Glc 分子，就会合成约 1 个 NAAG 分子。这如方程式 1 所示。 方程式 1.（神经元、NAA 和 NAAG 合酶） 11520 ADP + 11520 P + 320 Glc + 1920 O2 + 11 天冬氨酸 + 1Glu 1920 CO 2 + 1920 H 2O+11520 ATP + 10 NAA + 1 NAAG 大脑中的大多数神经元合成 NAA 和 NAAG 并储存大量这两种物质。然而，神经元不能分解代谢这些物质。为了进行分解代谢，它们被输出到细胞外液 (ECF)。NAA 靶向少突胶质细胞，在其中被天冬氨酸酰基酶 (ASPA) 水解，释放 Ac 和 Asp（方程 2），而 NAAG 靶向星形胶质细胞表面的 mGluR3 受体，其中 Glu 被 NAAG 肽酶裂解（方程 3）。方程 2.（少突胶质细胞，ASPA）NAA Ac + Asp 方程 3.（星形胶质细胞，NAAG 肽酶）NAAG NAA + Glu NAA 也是星形胶质细胞 NAAG 水解的副产物，但星形胶质细胞不能进一步代谢它。为了进行分解代谢，它必须被释放为 ECF 并被少突胶质细胞 ASPA 水解。NAA和NAAG独特的三细胞代谢，两种合成酶和两种水解酶分布在三种细胞类型之间，以及星形胶质细胞表面的NAAG-mGluR3-NAAG肽酶Glu释放机制，被称为大脑的“操作系统”。这是因为已观察到人类系统的多个部分的故障会导致大脑功能异常。II 组 mGluR3 在 mGluR 中也是独一无二的，因为它有一种针对星形胶质细胞的神经元专用神经递质 (NAAG) 和一种用于水解的相关特异性酶（NAAG 肽酶） mGluR3 是一种负耦合的 G 蛋白 Gi/Go 结合受体不触发 Ca 的腺苷酸环化酶 而星形胶质细胞表面的NAAG-mGluR3-NAAG肽酶Glu释放机制被称为大脑的“操作系统”。这是因为已观察到人类系统的多个部分的故障会导致大脑功能异常。II 组 mGluR3 在 mGluR 中也是独一无二的，因为它有一种针对星形胶质细胞的神经元专用神经递质 (NAAG) 和一种用于水解的相关特异性酶（NAAG 肽酶） mGluR3 是一种负耦合的 G 蛋白 Gi/Go 结合受体不触发 Ca 的腺苷酸环化酶 而星形胶质细胞表面的NAAG-mGluR3-NAAG肽酶Glu释放机制被称为大脑的“操作系统”。这是因为已观察到人类系统的多个部分的故障会导致大脑功能异常。II 组 mGluR3 在 mGluR 中也是独一无二的，因为它有一种针对星形胶质细胞的神经元专用神经递质 (NAAG) 和一种用于水解的相关特异性酶（NAAG 肽酶） mGluR3 是一种负耦合的 G 蛋白 Gi/Go 结合受体不触发 Ca 的腺苷酸环化酶2+ 星形胶质细胞增加，因此排除了其参与快速突触事件的可能性。