临床毒理学杂志
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索拉非尼和瑞戈非尼对小鼠肝细胞的体外影响

Ali S. Alfazari、Saeeda Almarzooqi、Alia Albawardi、Sami Shaban、Bayan Al-Dabbagh、Dhanya Saraswathiamma、Saeed Tariq 和 Abdul-Kader Souid

索拉非尼和瑞戈非尼是结构相关的小分子量细胞激酶抑制剂。瑞戈非尼有一个黑框警告，指出：“在临床试验中观察到严重且有时致命的肝毒性”，而索拉非尼被认为肝毒性较小。这项离体研究评估了索拉非尼（2.5 和 50 μM）和瑞戈非尼（5.0 和 50 μM）对肝脏结构、超微结构、细胞呼吸（线粒体 O2 消耗）、ATP、半胱天冬酶活性、尿素合成和谷胱甘肽的影响。将 Taylor Outbred 小鼠的肝脏碎片在含或不含药物的 Krebs-Henseleit 缓冲液（持续通入 95% O2:5% CO2）中孵育 3 至 4 小时。索拉非尼或瑞戈非尼的存在对肝脏结构、细胞呼吸、ATP、caspase-3 活性、尿素合成和谷胱甘肽的影响不显着。3 小时时，使用和不使用 2.5 μM 索拉非尼或 5.0 μM 瑞戈非尼的肝脏组织学相似。3小时后，50μM索拉非尼的肝脏组织学比未处理的组织稍差，显示单个肝细胞坏死和细胞解体。使用 50 μM 瑞格非尼时，3 小时时组织学与未处理的组织密切相关。同样，Caspase-3、Caspase-9、细胞色素 c、BAX 和膜联蛋白 A2 免疫染色在 4 小时（2.5 μM 索拉非尼或 5.0 μM 瑞戈非尼）时未显示明显的药物作用。电子显微镜显示，与索拉非尼治疗相比，瑞戈非尼治疗的粗面内质网 (rER) 完整性损失更为显着。因此，使用瑞戈非尼时，rER 的紊乱更为明显。除此之外，所研究的肝脏替代生物标志物无法区分这两种化合物。5 μM 索拉非尼或 5.0 μM 瑞戈非尼相似。3小时后，50μM索拉非尼的肝脏组织学比未处理的组织稍差，显示单个肝细胞坏死和细胞解体。使用 50 μM 瑞格非尼时，3 小时时组织学与未处理的组织密切相关。同样，Caspase-3、Caspase-9、细胞色素 c、BAX 和膜联蛋白 A2 免疫染色在 4 小时（2.5 μM 索拉非尼或 5.0 μM 瑞戈非尼）时未显示明显的药物作用。电子显微镜显示，与索拉非尼治疗相比，瑞戈非尼治疗的粗面内质网 (rER) 完整性损失更为明显。因此，使用瑞戈非尼时，rER 的紊乱更为明显。除此之外，所研究的肝脏替代生物标志物无法区分这两种化合物。5 μM 索拉非尼或 5.0 μM 瑞戈非尼相似。3小时后，50μM索拉非尼的肝脏组织学比未处理的组织稍差，显示单个肝细胞坏死和细胞解体。使用 50 μM 瑞格非尼时，3 小时时组织学与未处理的组织密切相关。同样，Caspase-3、Caspase-9、细胞色素 c、BAX 和膜联蛋白 A2 免疫染色在 4 小时（2.5 μM 索拉非尼或 5.0 μM 瑞戈非尼）时未显示明显的药物作用。电子显微镜显示，与索拉非尼治疗相比，瑞戈非尼治疗的粗面内质网 (rER) 完整性损失更为明显。因此，使用瑞戈非尼时，rER 的紊乱更为明显。除此之外，所研究的肝脏替代生物标志物无法区分这两种化合物。3小时后，50μM索拉非尼的肝脏组织学比未处理的组织稍差，显示单个肝细胞坏死和细胞解体。使用 50 μM 瑞格非尼时，3 小时时组织学与未处理的组织密切相关。同样，Caspase-3、Caspase-9、细胞色素 c、BAX 和膜联蛋白 A2 免疫染色在 4 小时（2.5 μM 索拉非尼或 5.0 μM 瑞戈非尼）时未显示明显的药物作用。电子显微镜显示，与索拉非尼治疗相比，瑞戈非尼治疗的粗面内质网 (rER) 完整性损失更为明显。因此，使用瑞戈非尼时，rER 的紊乱更为明显。除此之外，所研究的肝脏替代生物标志物无法区分这两种化合物。3小时后，50μM索拉非尼的肝脏组织学比未处理的组织稍差，显示单个肝细胞坏死和细胞解体。使用 50 μM 瑞格非尼时，3 小时时组织学与未处理的组织密切相关。同样，Caspase-3、Caspase-9、细胞色素 c、BAX 和膜联蛋白 A2 免疫染色在 4 小时（2.5 μM 索拉非尼或 5.0 μM 瑞戈非尼）时未显示明显的药物作用。电子显微镜显示，与索拉非尼治疗相比，瑞戈非尼治疗的粗面内质网 (rER) 完整性损失更为明显。因此，使用瑞戈非尼时，rER 的紊乱更为明显。除此之外，所研究的肝脏替代生物标志物无法区分这两种化合物。3小时时组织学与未处理的组织非常接近。同样，Caspase-3、Caspase-9、细胞色素 c、BAX 和膜联蛋白 A2 免疫染色在 4 小时（2.5 μM 索拉非尼或 5.0 μM 瑞戈非尼）时未显示明显的药物作用。电子显微镜显示，与索拉非尼治疗相比，瑞戈非尼治疗的粗面内质网 (rER) 完整性损失更为明显。因此，使用瑞戈非尼时，rER 的紊乱更为明显。除此之外，所研究的肝脏替代生物标志物无法区分这两种化合物。3小时时组织学与未处理的组织非常接近。同样，Caspase-3、Caspase-9、细胞色素 c、BAX 和膜联蛋白 A2 免疫染色在 4 小时（2.5 μM 索拉非尼或 5.0 μM 瑞戈非尼）时未显示明显的药物作用。电子显微镜显示，与索拉非尼治疗相比，瑞戈非尼治疗的粗面内质网 (rER) 完整性损失更为显着。因此，使用瑞戈非尼时，rER 的紊乱更为明显。除此之外，所研究的肝脏替代生物标志物无法区分这两种化合物。电子显微镜显示，与索拉非尼治疗相比，瑞戈非尼治疗的粗面内质网 (rER) 完整性损失更为明显。因此，使用瑞戈非尼时，rER 的紊乱更为明显。除此之外，所研究的肝脏替代生物标志物无法区分这两种化合物。电子显微镜显示，与索拉非尼治疗相比，瑞戈非尼治疗的粗面内质网 (rER) 完整性损失更为显着。因此，使用瑞戈非尼时，rER 的紊乱更为明显。除此之外，所研究的肝脏替代生物标志物无法区分这两种化合物。