药物代谢与毒理学杂志
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吉西他滨细胞毒性：外排和脱氨的相互作用

Dan Rudin、梁丽、牛妮芳、Krishna R. Kalari、Judith A. Gilbert、Matthew M. Ames 和 Liewei Wang

吉西他滨是一种胞苷类似物，用于治疗各种实体瘤。关于吉西他滨及其代谢物如何被转运出细胞的情况知之甚少。我们着手研究吉西他滨的外流以及该过程在癌细胞中可能产生的后果。我们使用高效液相色谱和串联质谱 (LC-MS/MS) 观察吉西他滨治疗后吉西他滨及其脱氨基代谢物 2',2'-二氟脱氧尿苷 (dFdU) 的流出。丙磺舒的非选择性 ABCC 转运抑制显着增加了细胞内 dFdU 浓度，与维拉帕米（一种非选择性 ABCB1 和 ABCG2 转运抑制剂）观察到类似的趋势。用四氢乌卢定抑制脱氨后，丙磺舒和维拉帕米均未改变细胞内吉西他滨水平。表明 dFdU（而非吉西他滨）的流出是由 ABC 转运蛋白介导的。MTS 检测显示丙磺舒增加了对吉西他滨的敏感性。虽然 dFdU 显示出很小的细胞毒性，但细胞内 dFdU 积累会抑制胞苷脱氨酶，导致吉西他滨水平增加并增强细胞毒性。单独敲低 ABCC3、ABCC5 或 ABCC10 并未显着增加吉西他滨敏感性，表明多种转运蛋白的参与。总之，ABCC 介导的外排可能通过增加 dFdU 外排导致吉西他滨耐药，从而允许吉西他滨脱氨基作用的持续。逆转外排介导的吉西他滨耐药性可能需要广泛的外排抑制。MTS 检测显示丙磺舒增加了对吉西他滨的敏感性。虽然 dFdU 显示出很小的细胞毒性，但细胞内 dFdU 积累会抑制胞苷脱氨酶，导致吉西他滨水平增加并增强细胞毒性。单独敲低 ABCC3、ABCC5 或 ABCC10 并未显着增加吉西他滨敏感性，表明多种转运蛋白的参与。总之，ABCC 介导的外排可能通过增加 dFdU 外排导致吉西他滨耐药，从而允许吉西他滨脱氨基作用的持续。逆转外排介导的吉西他滨耐药性可能需要广泛的外排抑制。MTS 检测显示丙磺舒增加了对吉西他滨的敏感性。虽然 dFdU 显示出很小的细胞毒性，但细胞内 dFdU 积累会抑制胞苷脱氨酶，导致吉西他滨水平增加并增强细胞毒性。单独敲低 ABCC3、ABCC5 或 ABCC10 并未显着增加吉西他滨敏感性，表明多种转运蛋白的参与。总之，ABCC 介导的外排可能通过增加 dFdU 外排导致吉西他滨耐药，从而允许吉西他滨脱氨基作用的持续。逆转外排介导的吉西他滨耐药性可能需要广泛的外排抑制。导致吉西他滨水平增加并增强细胞毒性。单独敲低 ABCC3、ABCC5 或 ABCC10 并未显着增加吉西他滨敏感性，表明多种转运蛋白的参与。总之，ABCC 介导的外排可能通过增加 dFdU 外排导致吉西他滨耐药，从而允许吉西他滨脱氨基作用的持续。逆转外排介导的吉西他滨耐药性可能需要广泛的外排抑制。导致吉西他滨水平增加并增强细胞毒性。单独敲低 ABCC3、ABCC5 或 ABCC10 并未显着增加吉西他滨敏感性，表明多种转运蛋白的参与。总之，ABCC 介导的外排可能通过增加 dFdU 外排导致吉西他滨耐药，从而允许吉西他滨脱氨基作用的持续。逆转外排介导的吉西他滨耐药性可能需要广泛的外排抑制。