遗传工程的进展
开放获取
国际标准期刊号: 2169-0111
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齐同刚
胰腺导管腺癌 (PDAC) 仍然是最具毁灭性的感染之一，其 5 年生存率低于 6%，迫切需要新的、可行的治疗方法来治疗这种疾病。我们已经证明，保持焦点蛋白质组的强度可能是依赖癌基因通过不同标记途径保持恶性生长细胞耐力的重要系统，并且焦点蛋白质组中部分短暂个体的快速丢失可能是疾病细胞中依赖性癌基因受到强烈阻碍后快速凋亡反应或强烈凋亡背后的直接目的。在这次考试中，我们探讨了直接用高三尖杉酯碱 (HHT) 抑制蛋白质组合是否可以通过快速消耗来自焦点蛋白质组、模型、PSMD11（26S 蛋白酶体非 ATP 酶管理亚基 11）的各种短暂基本个体来刺激胰腺恶性肿瘤细胞的强烈凋亡。结果表明，尽管HHT能以一定周期和局部的方式抑制MiaPaCa-2和PANC-1细胞的增殖和发育，但仅能引发部分胰腺恶性生长细胞的强烈凋亡。 。机器人研究表明，HHT 可以通过在胰腺恶性生长细胞中制定 MEK1/ERK1/2 标记通路来促进 PSMD11 的快速蛋白质结合。用索拉非尼阻碍 MEK1/ERK1/2 通路可以提高 HHT 的体外细胞毒性以及在遗传性设计的胰腺恶性肿瘤小鼠模型中的细胞毒性。这些结果表明，通过激活 MEK1/ERK1/2 标记途径快速招募 PSMD11 或其他强凋亡抑制剂可能是重要的持久系统之一，可以帮助胰腺恶性肿瘤细胞与强凋亡保持战略距离，它可能具有关键作用。集中治疗胰腺导管腺癌的影响。
尽管胰腺恶性肿瘤的基本有效治疗方法是仔细切除，然后进行放疗和化疗，但超过 80% 的胰腺疾病患者会遭受改良派邻近转移性肿瘤的不良影响，这种肿瘤在诊断时无法切除。 13、 14 胰腺的后部区域靠近正常的胆管、十二指肠、腹腔神经丛、主要的肠系膜供应路线和入口静脉，这使得分析变得非常麻烦。随后，经常被称为“安静的刽子手”的胰腺恶性生长的临床表现通常是平庸的，直到肿瘤进展到严重阶段，例如转移性扩散到区域淋巴中枢、肝脏、腹膜腔，并且很少见地肺、骨骼或大脑。1, 2 因此，
“致癌基因奴役”的概念是伯纳德·韦恩斯坦 (Bernard Weinstein) 提出的一个术语，26 暗示了一个基本奇迹：尽管肿瘤细胞具有惊人数量的遗传性异常，但它们仍然对特定的致癌途径产生了严格的依赖，以实现其持续的耐力和扩张。 。因此，令人惊讶的是，致瘤细胞经常失去启动选择性跌倒的能力，而这种能力通常表现出同样的情况。通过这种方式，尽管野生型细胞中普通伴侣过程的失活通常可以忍受而不会产生显着的影响，但恶性肿瘤细胞（其特征是通用性较差）经常对其成瘾途径的失活做出显着反应。疾病细胞的这种不规则性质的严重后果是，它们所依赖的生命过程的阻碍会有效地影响转化的细胞，同时保存典型的、非成瘾的细胞。这种可行的歧视性运动是任何富有成效的抗癌专家的理想特征。目前，关于疾病病因学中异常代谢途径的信息正在不断收集，目前表明，编码显性代谢途径主要化学物质的质量变化和表观遗传异常是许多癌症中致癌强迫的主要支持者。 27, 28 在本次审计中，我们检查信号转导途径的扭曲，发现这些扭曲与改变的胰腺肿瘤的代谢重塑有关（图1和2）。2）。
各种研究都强调了针对成瘾糖酵解途径开发治疗方法的实际余地，以消灭胰腺恶性生长细胞为目的。因为糖酵解可以分为两个阶段：(I) 初级阶段（或“能量冒险”阶段），其中两个 ATP 原子被吞噬，一个葡萄糖颗粒是其中的一部分，以及 (ii) 收集阶段（或“结果”）阶段），其中能量被释放为四个 ATP 颗粒 - 明确的糖酵解化学物质的抑制剂可以根据需要进行分配。随后，例如，HK（第一种糖酵解化学物质，将葡萄糖磷酸化产生葡萄糖-6-磷酸）的抑制剂，会干扰初级阶段，而最后一个糖酵解化合物 LDHA 的抑制剂，它催化丙酮酸到乳酸的可逆变化反应，并结合 NAD+ 的重复使用，取消糖酵解收集步骤。初步糖酵解阶段的研究表明，依维莫司（一种简单的雷帕霉素）对胰腺 Panc-1 人类疾病细胞的糖酵解影响是强敌。在小鼠胰腺疾病模型中，通过 FX11（一种 LDHA 的小颗粒抑制剂）或通过 siRNA 敲低来限制其运动，迫使糖酵解关闭、ATP 减少和严格接受氧化应激。 52 重要的是，糖酵解屏障在胰腺肿瘤发展中起到阻碍作用。细胞。对胰腺 Panc-1 人类疾病细胞的影响。在小鼠胰腺疾病模型中，通过 FX11（一种 LDHA 的小颗粒抑制剂）或通过 siRNA 敲低来限制其运动，迫使糖酵解关闭、ATP 减少和严格接受氧化应激。 52 重要的是，糖酵解屏障在胰腺肿瘤发展中起到阻碍作用。细胞。对胰腺 Panc-1 人类疾病细胞的影响。在小鼠胰腺疾病模型中，通过 FX11（一种 LDHA 的小颗粒抑制剂）或通过 siRNA 敲低来限制其运动，迫使糖酵解关闭、ATP 减少和严格接受氧化应激。 52 重要的是，糖酵解屏障在胰腺肿瘤发展中起到阻碍作用。细胞。