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二氢叶酸还原酶变体的基因型分布及其在印度人群急性淋巴细胞白血病疾病易感性中的作用：实验和计算分析

Sunitha Kodidela、Suresh Chandra Pradhan、Jayaraman Muthukumaran、Biswajit Dubashi、Teresa Santos-Silva 和 Debdatta Basu

目的：确定印度人群中二氢叶酸还原酶 (DHFR) -317A>G 和 -680C>A 变异的等位基因和基因型频率，找出这些变异与急性淋巴细胞白血病 (ALL) 风险的关联，并分析使用计算机工具研究 DHFR 基因的非同义 SNP (nsSNP) 和 3' 非翻译区 (3'UTR) 变体对其结构和功能的影响。
方法：共招募 235 名无关健康志愿者（对照）和 127 名 ALL 患者（病例）参与该研究。从外周血白细胞中提取DNA。通过实时 PCR 进行 DHFR 多态性的基因分型。我们通过计算平台研究了 DHFR 基因 3'UTR 中 nsSNP 和变异体的有害影响。
结果：在本研究中，发现DHFR -317G和-680 A等位基因的频率分别为33.3%和59.8%。所研究的 DHFR 变异体（rs408626 和 rs442767）并未给 ALL 带来显着风险。Insilico 分析显示，三个 nsSNP 可能影响 DHFR 蛋白的结构、功能和活性。发现 4 个 microRNA 结合位点因 3'UTR SNP 而受到高度影响。此外，对接模拟表明甲氨蝶呤对天然和所有三种突变形式的 DHFR 的结合亲和力顺序为 D153V (rs121913223)>天然>G18R (rs61736208)>D187Y (rs200904105)。
结论：这是第一项报告印度人群中 DHFR 变异体规范基因型分布的研究，并且报告 DHFR（-317A>G 和 -680C>A）变异体不会带来发生 ALL 的潜在风险。DHFR 变异基因型的分布存在种族间差异，这可能导致对 DHFR 底物的治疗反应存在差异。蛋白质序列分析显示rs200904105影响DHFR的磷酸化过程（翻译后修饰），对接模拟表明甲氨蝶呤对rs121913223突变体形式具有更高的亲和力。因此，有必要进行研究来探索这些变异对印度人群的临床影响。