生殖系统与性功能障碍：当前研究
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国际标准期刊号: 2161-038X
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邝国旺
抽象的
在世界各地女性明确的癌症中，卵巢癌的生长是西方世界妇科恶性肿瘤死亡的主要来源。尽管采取了极端的医疗程序，并且对一线化疗的反应率很高，但仍有高达 70% 的患者出现后退，中等自由活动耐力为 12 年半。仍然迫切需要一种专注于改善卵巢恶性生长临床结果的治疗方法的新型药物。本次审核旨在调查目前对卵巢疾病重点治疗的理解，并评估重点开发与其发病机制相关的从属成分的证据。在目前正在评估的众多治疗方法中，迄今为止最令人鼓舞的系统是抗血管生成剂和 PARP 抑制剂。
介绍：在世界各地女性特有的肿瘤中，卵巢癌是西方世界因妇科危险而死亡的主要来源。据估计，在接受分析的 21,290 名女性中，今年将有 14,180 人死于这种疾病，5 年患病率约为 30%。目前卵巢恶性肿瘤的治疗规范是理想的细胞减灭术和铂类化疗与卡铂-紫杉醇常规的结合。尽管采取了根治性的医疗手术并且对一线化疗的反应率很高，但仍有高达 70% 的患者出现后退，中等活动自由耐力为 12 年半。随着铂类安全性和顽固性疾病的发展，铂类化疗的影响力也会随之下降。因此，持久的耐力仍然很差，重复的危险很高。此外，用于治疗卵巢恶性生长的化疗方案由于诸如神经毒性、关节痛和疲倦等反应而不利地影响个人满意度。仍然迫切需要建立新的专注于治疗及其过程的组织，以改善卵巢恶性生长治疗的临床结果和体面。在了解这种异质性疾病的遗传特性和原子科学方面取得了令人难以置信的进步的时代，这部以治疗为重点的小说的呈现将在很大程度上影响董事会的卵巢恶性生长。有一些正处于改进的开始阶段，而另一些专注于卵巢恶性肿瘤一线治疗的专家已经考察了相当一段时间。这些目标包括 VEGFR 和 EGFR 标记下降。此外，还提出了选择性治疗方案，例如腹腔化疗和基于纳米技术的治疗，这些方案在早期临床初步研究中已显示出有希望的结果。卵巢恶性生长的标准铂类治疗正在取得进展，因为在理想的减瘤医疗程序后，腹膜内 (ip.) 化疗已被证明比静脉内 (iv.) 化疗更好。此次审核的目的是调查当前对卵巢疾病重点治疗的理解，并评估干预与其发病机制相关的发育辅助工具的证据。
其他抗癌和化疗操作员。将评估证明的质量和缺点。最终，将制定关键发现的概述，以认识到当前检查发现中出现的临床考虑的潜在变化。
卵巢癌的靶向治疗选择：由于对与癌发生和肿瘤发展有关的亚原子途径有了更深入的了解，因此已经认识到卵巢恶性肿瘤伴随的潜在恢复靶点；VEGF/VEGFR 血管生成抑制剂、非 VEGF 血管生成抑制剂、PARP 抑制剂、EGFR 抑制剂、叶酸受体抑制剂、IGFR 抑制剂。
抗 VEGF/VEGFR 血管生成抑制剂：已利用两个重要系统来抑制VEGFR信号传导途径，特别是用抗体或可溶解受体抑制配体(VEGF)，以及用酪氨酸激酶抑制剂阻碍受体。在专注于治疗的 VEGF 中，研究最彻底的专注于卵巢恶性肿瘤镇静作用的亚原子药物是贝伐珠单抗。贝伐珠单抗是 VEGF 拮抗剂的重组单克隆敌人。一些 II 期研究表明贝伐单抗在重复性卵巢恶性肿瘤中具有动态作用，可以单独使用或与化疗混合使用。目前，抗血管生成专家正在将卵巢疾病的临床初步阶段从II期转向III期。GOG-218初步研究了在随机三臂假治疗对照研究中将贝伐珠单抗像发条装置一样扩展到标准三周卡铂和紫杉醇。初步选择了 1873 名患有 3-4 期卵巢恶性增生的患者，他们在接受必要的减瘤医疗手术后仍有遗留疾病。在两个测试组中，贝伐珠单抗与化疗一起给予，并以此作为支持治疗，而在另一组中，患者在化疗后改为假治疗。贝伐珠单抗维持组和对照组分别在 10.3 个月和 14.1 个月时在无运动耐力 (PFS) 方面具有相当大的优势。第二个 III 期初步研究 (ICON-7) 在 1528 名高机会开始阶段或进展性卵巢恶性生长患者中同样分析了贝伐单抗扩展到标准卡铂和紫杉醇，然后维持贝伐单抗直至疾病发生。接受贝伐单抗的患者三年时的无进展生存期 (PFS) 更为值得注意。此外，对 42 个月时的高危患者（3 期或 4 期，剩余疾病大于 1 厘米）的最新调查显示，标准治疗在 14.5 个月时的检查优势比混合治疗在 18.1 个月时的优势更为显着。两次预赛中，贝伐珠单抗的扩军都在进行中。评估 ≥2 级高血压（提示性增量 >20 mmHg（舒张压）或 >150/100）在贝伐珠单抗对比组和 7 组中分别为 16.5% 和 22.9%。控制臂中的 2%。其他不良影响如胃肠道狭窄、蛋白尿等的发生情况并不一致。
非 VEGF 血管生成抑制剂：以非 VEGF 抑制剂为重点的血管生成素中枢，是卵巢恶性生长的替代系统，目前尚处于早期临床前期阶段。Trebananib 是一种肽-Fc 组合蛋白（肽体），可抑制血管生成素-1 和 - 2 与 Tie2 受体的连接，已在与紫杉醇混合治疗间歇性卵巢疾病中进行了评估。第三阶段初步试验的后果是有希望的。会员接受单独紫杉醇治疗或紫杉醇联合曲巴尼布治疗。值得注意的是，混合治疗组的 PFS 基本上更长，为 7.2 个月，而相比之下 单独使用紫杉醇的患者为 5.4 个月。通过 Tie2/血管生成素途径阻碍来抑制血管生成可能为尖端间歇性卵巢疾病提供强有力的治疗。Trebananib 与卡铂和紫杉醇混合的 TRINOVa-3 初步研究正在进行中。
PARP 抑制剂：PARP 是一种与利用碱基提取修复途径修复 DNA 单链断裂相关的关键蛋白质。PARP 阻碍会导致 DNA 单链断裂的积累，从而导致复制叉处 DNA 双链断裂。双链断裂可通过同源重组 (HR) DNA 固定组件有效固定在普通细胞中。如果没有实用的 BRCA1 或 BRCA2 蛋白，就会利用选择性 DNA 修复途径，例如非同源末端连接，从而导致染色体动摇和细胞死亡。综合考虑，BRCA1 或 BRCA2 发生后天性改变的女性罹患卵巢疾病的风险明显更高，其中 BRCA1 和 BRCA2 转化转运蛋白终生发生卵巢恶性生长的风险分别为 54% 和 23%。BRCA 改变转运蛋白中的 PARP 抑制剂明确滥用了工程致死的想法，通过将碱基提取修复障碍与有缺陷的 HR DNA 修复途径相结合。随后，BRCA 肿瘤对 PARP 特别无防御能力，并提供了一种有前途的集中治疗方法。
EGFR抑制剂：EGFR 在高达 70% 的卵巢恶性肿瘤中过度表达，并且与无助预测和化疗耐药相关。间歇性卵巢恶性肿瘤中 EGFR 抑制剂的反应很少见，并且依赖于 EGFR 增效剂空间的转变。对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（厄洛替尼和吉非替尼）和针对 EGFR 的单克隆抗体（西妥昔单抗、帕尼单抗和马妥珠单抗）的研究表明其可行性微乎其微。例如，对 837 名卵巢恶性生长患者进行的 II 期初步研究显示，41 名 ERBB2 阳性患者中只有 7.3% 对治疗有反应。而且，欧洲癌症研究与治疗组织 (EORTC) 对 835 名未选择进行 EGFR 联合治疗的卵巢恶性肿瘤患者进行了一线化疗后维持厄洛替尼的可行性评估。研究详细表明，厄洛替尼的维持并没有改善自由运动或一般耐力（OS）。总的来说，利用 EGFR 抑制剂治疗卵巢疾病的临床研究表明取得的成果有限。
限制与挑战：尽管建立专注的运营商（包括 PARP 和 VEGF 抑制剂）带来了有希望的结果，但进一步完善其临床转折仍然存在一些困难。这些包括正确人群治疗的独特证据，以及对隐藏的药物障碍成分的更清晰的理解。具体而言，PARP 抑制剂已显示出对种系 BRCA 相关肿瘤的最大影响，并且不一致的病例不足以修复 DNA 损伤。虽然可以进行生殖系 BRCA 变化检测，但目前还没有批准的生物标志物来预测对 PARP 抑制反应的 HR 不充分的卵巢恶性肿瘤。PARP 抑制剂的临床优势可能不仅限于种系 BRCA 转化转运蛋白，而是更广泛的 BRCA 损伤患者群体。创建合适的合作伙伴指示性测试以增强持续的决心并区分可靠的生物标志物以准确预测重点治疗至关重要。随着多重质量测试的可及性和范围的不断发展以及巨大的平等 通过测序，HR 相关品质发生变化的患者正在被区分出来，并且可能是合适的 PARP 抑制剂竞争者。
结论：总而言之，卵巢恶性肿瘤仍然是一个恢复性测试，因为在引入时是尖端疾病，并且常规治疗的效果有限。了解导致卵巢疾病的亚原子变化对于确定合适的申请操作员以及这些专家在改善临床结果方面取得的成就至关重要。这考虑到了上述不同临床初步研究所显示的成功集中治疗方法的改进。这些治疗方法促进了卵巢恶性肿瘤的发展，从实验性细胞毒性治疗转向针对每种肿瘤的明显神经症特征的个体化治疗。
这项工作部分于 2017 年 8 月 29 日至 30 日在英国伦敦举行的第二届女性癌症和妇科肿瘤学当代问题国际大会上发表