金美贞, 郑在勋
多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 是一种高度恶性的脑肿瘤，目前手术、放疗和化疗等治疗方法的无效性严重阻碍了该病的治疗。这些传统方法无法完全切除肿瘤，也无法区分癌变脑细胞和正常脑细胞，常常导致健康组织的附带损害和疾病复发。这凸显了开发能够精确靶向肿瘤细胞的新型治疗策略的迫切必要性，为提高 GBM 患者的生存率和生活质量带来希望。本研究探讨了靶向治疗，重点研究了癌细胞利用来在缺氧应激中生存的综合应激反应 (ISR)。具体而言，它表明编码血红素调节抑制剂 (HRI) 激酶的真核翻译起始因子 2 α 激酶 1 (EIF2AK1) 在缺氧下被激活并与神经胶质瘤干细胞标志物性别决定区 Y-box 2 (SOX2) 共表达，这特定于神经胶质瘤细胞中发生，从而提高了再利用药物的靶向准确性。这种相关性表明缺氧驱动的干性，在基因水平和基因集富集分析 (GSEA) 中都得到证实。此外，空间转录组学中的 GSEA 显示缺氧诱导的糖酵解，破坏肿瘤微环境并导致细胞坏死。由于不利的缺氧环境，外周细胞中会诱导干性表型。血红素是一种 HRI 抑制剂，已被重新用于抑制 ISR 和缓解缺氧。使用血红素治疗乌普萨拉 87 恶性胶质瘤 (U87 MG) 细胞系，24 和 48 小时的 IC50 值分别为 23.50 μM 和 52.46 μM，超过了替莫唑胺的疗效。血红素治疗后 HRI 表达降低表明 ISR 活性降低，并且可能存在缺氧。这将逆转不利的微环境，使干性表型不会扩散。临床情况下 GBM 的侵袭性和复发率可能会降低，从而可能改善患者的预后。当细胞在氧气充足的情况下增殖时，血红素能够在原始肿瘤微环境 (TME) 中的胶质瘤细胞中直接准确地杀死胶质瘤细胞，从而增强了血红素的治疗潜力。因此，这项研究证明了重新利用 HRI 抑制剂血红素的治疗潜力，可以精确靶向胶质母细胞瘤中缺氧诱导的胶质瘤干细胞，破坏侵袭性的 TME，从而潜在地改善患者预后。