纳米医学与生物治疗发现杂志
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过氧化氢诱导克隆 5 介导 HCC 进展的正反馈 ROS-JNK-c-jun 信号传导

吴文胜

时间肝细胞癌（HCC）的预后不良，主要是由于肝内转移引起的高复发率。Hic-5（过氧化氢诱导克隆-5）属于桩蛋白超家族，可受到转化生长因子（TGFβ）和肝细胞生长因子（HGF）等多种转移因子的刺激，进一步调节上皮间质转化（EMT） 、迁移和入侵。Hic-5 触发 EMT 和肿瘤进展的分子机制似乎与其对信号转导的影响密切相关。我们最近的报告表明，Hic-5 不仅可以作为 HCC 的不良预后标志物，而且还可以作为 HCC 进展的活性氧 (ROS)-c-jun-N 末端激酶 (JNK) 信号通路的介质。尤其，Hic-5 似乎位于 ROS-JNK 级联的上游和下游。在我们最近的研究中，建立了更全面的Hic-5-ROS-JNK正反馈通路。具体来说，Hic-5可能与NADPH氧化酶的调节因子如Rac-1、Traf4和非受体酪氨酸激酶(Pyk2)相互作用，激活NADPH氧化酶和ROS生成，导致JNK磷酸化和c-jun介导的Hic-5转录激活/AP-4。由此诱导的 Hic-5 反过来又重新激活 ROS-JNK 信号级联。这种正反馈回路对于提高间充质转录因子（如 Snail、Zeb1 和基质降解酶 MMP9）以及降低上皮标志物 E-钙粘蛋白至关重要（图 1）。目前，Hic-5-NADPH氧化酶-ROS-JNK-c-jun通路上下游缺失的环节正在被阐明。此外，正在研究体内 Hic-5 的敲低是否可以减少 SCID 小鼠的 HCC 进展。我们的研究将有助于设计针对 Hic-5 的更有效的针对 HCC 的靶向疗法。