病毒学与真菌学
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抽象的

鉴定引发 I 型干扰素对胞质 DNA 反应的小分子

萨米拉·基亚尔

干扰素反应在预防不可抗拒的细菌和肿瘤方面承担着一项紧迫的任务，而有前途的有用方法依赖于旨在支持该框架的小原子。为了识别此类混合物，我们建立了一个高通量筛选测试，该测试依赖于 HEK-293 细胞通讯荧光素酶，该酶受到干扰素激活反应成分​​ (ISRE) 的严重影响。筛选了包含 10,000 种制造混合物的独特库，我们区分了启动 ISRE 广告商分组、显式细胞干扰素刺激基因 (ISG) 和干扰素调节因子 (IRF) 磷酸化的一系列 1H-苯并咪唑-4-甲酰胺混合物3. ChX710 的 ISRE 入伍，来自该合成安排的典型个体，受连接器 MAVS 和 IRF1 的约束，但具有 IRF3 自主性。尽管事实上它不能从根本上触发 I 型 IFN 释放，但 ChX710 有效地准备了细胞对转染质粒 DNA 的反应，通过对 IFN-β 发射和 ISG 表达水平的强烈协同影响进行了调查。这种电话反应受到 STING 的影响，STING 是与检测胞质 DNA 和不同病原体、应激信号和肿瘤发生的耐药性表现相关的关键连接器。我们的结果表明，小颗粒可以帮助细胞对胞质 DNA 的反应，并且讨论了其在抗菌和恶性生长治疗中的潜在应用。这种电话反应受到 STING 的影响，STING 是与检测胞质 DNA 和不同病原体、应激信号和肿瘤发生的耐药性表现相关的关键连接器。我们的结果表明，小颗粒可以帮助细胞对胞质 DNA 的反应，并且讨论了其在抗菌和恶性生长治疗中的潜在应用。这种电话反应受到 STING 的影响，STING 是与检测胞质 DNA 和不同病原体、应激信号和肿瘤发生的耐药性表现相关的关键连接器。我们的结果表明，小颗粒可以帮助细胞对胞质 DNA 的反应，并且讨论了其在抗菌和恶性生长治疗中的潜在应用。

针对不可抗拒的操作者和肿瘤的屏障器械基本上依赖于I型干扰素（IFN）反应。该框架取决于对 IFN-α/β 细胞因子和干扰素刺激基因 (ISG) 的接受，这两者都有助于启动内在和多功能的免疫能力。I 型 IFN 反应通过明确的病原体相关分子模式 (PAMP) 和损伤相关分子模式 (DAMP) 的确认而被激活。PAMP 与原子结构的有限排列有关，包括蛋白质、糖、脂质或核酸，它们与不可抗拒的操作符明确相关，尽管 DAMP 是从受损或死亡的细胞开始的。各种类型的细胞受体（称为 PRR，意为“示例识别受体”）与 PAMP 和 DAMP 的识别相关。与接受 I 型 IFN 反应相关的关键 PRR 是成本样受体 3、7、8 或 9 (TLR3/7/8/9)、通过连接器 MAVS 发出信号的 RIG-I 样受体 (RLR) 和胞质 DNA传感器，例如 cGAS 或 IFI16，利用 STING 作为阶段发出信号。这些不同的受体基本上感知具有奇异亮点或限制示例的核酸，例如，RIG-I 的 5'-三磷酸 RNA 原子或 cGAS/STING 标记途径的胞质 DNA。当通过配体连接时，它们会产生干扰素调节因子（IRF3、IRF7 或 IRF1），以激发 I 型 IFN 细胞因子（IFN-α 和 β）的声明，以及之前通常被称为早期 ISG1 的一组特性。稍后的，发射的 IFN-α/β 与其产生 IFN 的细胞和邻近细胞外部的膜受体结合，以增强耐药反应。IFN-α/β对其受体具有权威性，可激活 STAT1 和 STAT2 翻译因子以及 ISG 的第二次流入，以进一步控制疾病或清除肿瘤细胞。据评估，人类基因组包含许多 ISG，例如，干扰感染复制、促使肿瘤细胞凋亡或激发多种不敏感反应。破译控制 I 型 IFN 反应的复杂成分是创造性治疗进展的基础，这种治疗可以激活不易受影响的框架，抵抗污染或肿瘤，同时又不会导致该框架过度激活，从而对患者造成危害。IFN-α/β对其受体具有权威性，可激活 STAT1 和 STAT2 翻译因子以及 ISG 的第二次流入，以进一步控制疾病或清除肿瘤细胞。据评估，人类基因组包含许多 ISG，例如，干扰感染复制、促使肿瘤细胞凋亡或激发多种不敏感反应。破译控制 I 型 IFN 反应的复杂成分是创造性治疗进展的基础，这种治疗可以激活不易受影响的框架，抵抗污染或肿瘤，同时又不会导致该框架过度激活，从而对患者造成危害。IFN-α/β对其受体具有权威性，可激活 STAT1 和 STAT2 翻译因子以及 ISG 的第二次流入，以进一步控制疾病或清除肿瘤细胞。据评估，人类基因组包含许多 ISG，例如，干扰感染复制、促使肿瘤细胞凋亡或激发多种不敏感反应。破译控制 I 型 IFN 反应的复杂成分是创造性治疗进展的基础，这种治疗可以激活不易受影响的框架，抵抗污染或肿瘤，同时又不会导致该框架过度激活，从而对患者造成危害。干扰感染复制，加速肿瘤细胞凋亡，或激发多种不敏感反应。破译控制 I 型 IFN 反应的复杂成分是创造性治疗进展的基础，这种治疗可以激活不易受影响的框架，抵抗污染或肿瘤，同时又不会导致该框架过度激活，从而对患者造成危害。干扰感染复制，加速肿瘤细胞凋亡，或激发多种不敏感反应。破译控制 I 型 IFN 反应的复杂成分是创造性治疗进展的基础，这种治疗可以激活不易受影响的框架，抵抗污染或肿瘤，同时又不会导致该框架过度激活，从而对患者造成危害。

引起干扰素反应的小混合物的任务是学术研究机构和制药机构广泛研究的领域，并且一些颗粒现已展示或处于前沿的临床预实验中。咪唑喹啉家族的混合物，例如雷西莫特 (R848) 和咪喹莫特 (R837)，是使 TLR7、TLR8 或两者陷入困境的 IFN 反应的显着诱导剂。嘧啶和嘌呤附属物也被描述为 TLR7/8 配体，并且目前正在开发中。最近，有研究表明，5,6-二甲基呫吨酮-4-酸性腐蚀剂（DMXAA）、10-羧甲基-9-吖啶酮（CMA）和黄酮酸性腐蚀剂（FAA）均具有长期以来，人们都知道它会在小鼠体内引发 I 型 IFN 反应，但不是人类，它是小鼠 STING 的明确配体。STING 是一种标记蛋白，由与 DNA 检测相关的各种细胞质蛋白启动，甚至被认为可以合法地束缚 DNA，但同时也是 2',3'-cGAMP 的受体，2',3'-cGAMP 是由细胞传递的内源性环状二核苷酸。细胞催化剂 cGAS 在胞质 DNA 的视野内。DMXAA、CMA 和 FAA 将小鼠 STING 明确连接在 2',3'-cGAMP 限制性口袋中，沿着这些路线激活 IRF3 激活和 ISG 征募。鉴于这些结果，一些研究小组正在寻找能够限制人类 STING 的小型混合物。最后，还宣布了直接限制 I 型 IFN 受体以引发 ISG 的混合物。甚至被认为可以合法地结合 DNA，但同时也是 2',3'-cGAMP 的受体，2',3'-cGAMP 是一种内源性环状二核苷酸，由细胞催化剂 cGAS 在胞质 DNA 的视野内传递。DMXAA、CMA 和 FAA 将小鼠 STING 明确连接在 2',3'-cGAMP 限制性口袋中，沿着这些路线激活 IRF3 激活和 ISG 征募。鉴于这些结果，一些研究小组正在寻找能够限制人类 STING 的小型混合物。最后，还宣布了直接限制 I 型 IFN 受体以引发 ISG 的混合物。甚至被认为可以合法地结合 DNA，但同时也是 2',3'-cGAMP 的受体，2',3'-cGAMP 是一种内源性环状二核苷酸，由细胞催化剂 cGAS 在胞质 DNA 的视野内传递。DMXAA、CMA 和 FAA 将小鼠 STING 明确连接在 2',3'-cGAMP 限制性口袋中，沿着这些路线激活 IRF3 激活和 ISG 征募。鉴于这些结果，一些研究小组正在寻找能够限制人类 STING 的小型混合物。最后，还宣布了直接限制 I 型 IFN 受体以引发 ISG 的混合物。沿着这些思路，激活 IRF3 并招募 ISG。鉴于这些结果，一些研究小组正在寻找能够限制人类 STING 的小型混合物。最后，还宣布了直接限制 I 型 IFN 受体以引发 ISG 的混合物。沿着这些思路，激活 IRF3 并招募 ISG。鉴于这些结果，一些研究小组正在寻找能够限制人类 STING 的小型混合物。最后，还宣布了直接限制 I 型 IFN 受体以引发 ISG 的混合物。

我们最近描述了一种高通量细胞测量方法，可用于筛选化合物库并区分引发 ISG 的原子。该筛选框架依赖于与五种干扰素刺激反应元件 (ISRE) 平衡的荧光素酶通讯的 HEK-293 细胞系。所有 ISG 的广告商都可以使用这些管理组件，以保证 STAT1/2 启动时的质量启动，此外还包含由 PRR 合法制定的 IRF1/3/7 的限制区域设置。荧光素酶作用被用来选择驱动 ISG 的原子。由于 HEK-293 细胞不传达大量 TLR3、7、8 或 9，因此该测试基本上选择 I 型 IFN 受体的配体、STING 或 RLR 途径的激活剂或尚未识别的途径。例如，我们最近与此相关，研究了不同的化合物家族，通过抑制二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）（该代谢途径的第四种化学物质）再次关注嘧啶生物合成。这驱使我们建立只是因为干扰素反应和细胞应激之间的功利联系是由耗尽的嘧啶池引起的。