药物代谢与毒理学杂志
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大鼠肝细胞孵育后通过 LC/MS 和 LC/MS2 鉴定西他列汀 (STG) 的新代谢途径

Osama IG Khreit、Helen M Grant、Catherine Henderson、David G Watson 和 Oliver B Sutcliffec

西他列汀 (STG) 是一种治疗 Ii 型糖尿病 (T2DM) 的药物，它与某些患者的严重关节疼痛有关。在本文中，研究了药物的代谢特征，以确定可能导致这种不良反应的反应性化合物的代谢和形成。通过与新鲜分离的 Sprague-Dawley 大鼠肝细胞一起孵育来研究 STG 的体外代谢，以表征 I 期和 II 期代谢物，并使用 LC-MS 和 LC 在两性离子亲水相互作用 (ZIC®-HILIC) 柱上分析反应混合物-MS2 在正离子模式下利用电喷雾电离 (ESI)。

STG 被代谢产生 11 种代谢物，但在 2 小时孵育期间总共只有 3.1% 的母体药物被代谢。根据精确质量分析对这些代谢物进行结构表征，确定 STG 的主要代谢途径是通过芳香族氧化（0.86%）以及哌嗪的 NC 和 CC 去饱和（0.44%）。

使用这些方法检测到的 STG 的新代谢物包括 STG N-葡萄糖醛酸苷 (M6) 和二酮代谢物 (M4)、胺基和芳香环的羟基化，然后形成葡萄糖醛酸苷代谢物 (M5、M5')、氧化去饱和NH2 和代谢物的二羟基化，然后是 HF 的损失。

此外，还观察到 N-硫酸盐代谢物 (0.07%)，并且还发现痕量的乙酰化和葡萄糖醛酸结合物 (<0.01%)。MS2 碎片离子提供了额外的结构确认，为大多数代谢物提供了可能的结构，例如代谢物 M5 中葡萄糖醛酸基团 (176 Da) 的碎片离子损失和 N-硫酸盐代谢物 (M7) 中酚硫酸盐 (80 Da) 的损失。

哌嗪环的还原反应可能会产生高亲电性的STG代谢物，易产生不良反应。此外，N-氧化反应形成反应性中间体，代谢产生羟胺代谢物，该代谢物可以进行进一步反应，产生亲电子中间代谢物。