生物化学与药理学：开放获取
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抽象的

鉴定 3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-c][1,3]苯并噻嗪-6-亚胺衍生物作为恶性疟原虫二氢乳清酸脱氢酶的新型选择性抑制剂

恩达·德维·哈图蒂

恶性疟原虫是一种顶复门寄生虫，导致疟疾的发生。这种寄生虫已经对许多流行地区使用的传统抗疟药物产生了耐药性，使得新型抗疟药物的开发成为一个紧迫问题。线粒体执行几乎所有真核细胞所必需的生化功能，例如钙稳态、细胞死亡和存活的信号传导以及 ATP 的产生。除此之外，线粒体也是嘧啶从头生物合成的重要细胞器。抗疟药物靶点研究发现二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）是潜在的药物靶点，其参与嘧啶生物合成的第四步。PfDHODH 属于家族 2 酶，催化二氢乳清酸氧化为乳清酸，并通过辅因子黄素单核苷酸 (FMN) 的参与将电子转移到呼吸线粒体链中的泛醌。已知恶性疟原虫 DHODH 的抑制剂结合位点在结构上与哺乳动物直系同源物不同。其特性和功能允许开发病原体特异性抑制剂。在这项研究中，我们从京都大学图书馆的 384 孔板中筛选了大约 40,000 种针对重组 PfDHODH 的化合物。筛选鉴定出 PD 404182 及其衍生物为 rPfDHODH 抑制剂，其中 10 种化合物的 IC50 低于 1 μM。平均 Z' 因子为 0.875 ± 0.088，变异系数为 2.38%，表明筛选系统具有出色的性能。