临床和细胞免疫学杂志
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肿瘤微环境中骨髓和淋巴源性免疫细胞介导的免疫抑制促进 HrasG12V 和 Pten 丢失驱动的甲状腺癌进展

李·安·乔利、妮可·马索尔和艾梅·T·弗兰科

甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤，预计到 2030 年将成为第四大^最常诊断的癌症。大约一半的滤泡性甲状腺癌 (FTC) 包含 RAS 家族成员的基因改变。此外，以 PTEN 缺失为特征的考登氏病易导致人类发生 FTC。我们已经证明Hras ^G12V在内源水平上的甲状腺特异性表达和 Pten 失活（Hras ^G12V /Pten ^-/- /TPO-cre小鼠）导致 FTC 的发展，该 FTC 密切再现了人类疾病，并在一年内完全外显。在患者中，FTC 通过血流转移到远处，通常是肺、骨骼和大脑。该研究的第一个目标是确定这些小鼠是否出现了相关部位的从头转移。事实上，在 56% 的Hras ^G12V /Pten ^-/- /TPO-cre小鼠中观察到自发性肺转移。接下来，我们试图通过 FACS 分析来鉴定 FTC 肿瘤微环境 (TME) 中有助于肿瘤进展和转移的细胞成分。令人惊讶的是，观察到大量的免疫浸润。Hras ^G12V /Pten ^-/- /TPO-cre甲状腺肿瘤由 68.5 ± 11.79% CD45+ 细胞组成，与由 17.6% CD45+ 细胞组成的野生型 (WT) 甲状腺形成鲜明对比。此外，来自Hras ^G12V /Pten ^-/- /TPO-cre甲状腺肿瘤的 CD45+ 细胞中有 53.1 ± 10.9%属于髓系细胞 (CD11b ⁺ )，由巨噬细胞 (F4/80 ⁺ Gr-1 ^- ) 和髓系细胞组成。衍生抑制细胞（F4/80 ^- Gr-1 ⁺）。此外，通过免疫组织化学分析确定，Hras ^G12V /Pten ^-/- /TPOcre肿瘤含有精氨酸酶 1 阳性细胞，支持Hras ^{G12V中的免疫抑制性 TME}/Pten ^-/- /TPO-cre甲状腺肿瘤。接下来我们评估了细胞毒性 T 细胞 (CD8 ⁺ ) 或辅助 T 细胞 (CD4 ⁺ ) 是否被招募到Hras ^G12V /Pten ^-/- /TPO-cre肿瘤中。这些肿瘤中的大多数 T 细胞呈 CD4 和 CD25 双阳性，这是免疫抑制性调节性 T 细胞 (T _reg ) 的标志物。此外，我们通过肿瘤切片的免疫组织化学分析鉴定了 Foxp3 阳性细胞，表明体内具有功能性抑制 T _reg表型。Hras ^G12V /Pten ^-/- /TPO-cre肿瘤细胞系表现出 SDF-1、I-TAC、CCL9/10 和 MCP5 分泌增加，据报道这些细胞因子在免疫细胞的趋化性中发挥直接作用，因此可能有助于增加骨髓和淋巴的募集Hras ^G12V /Pten ^-/- /TPO-cre肿瘤中的衍生细胞。这些研究首次确定并揭示了 Ras 驱动的甲状腺癌进展中肿瘤细胞和免疫细胞之间的相互作用，我们希望这将导致针对 TME 的侵袭性甲状腺癌开发更有效的治疗方法。