临床毒理学杂志
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改进 QT 分析以评估药物致心律失常风险：复极时空离散的重要性

吉尔斯汉顿

心律失常，特别是危及生命的尖端扭转型室速 (TdP) 是与许多不同类别的药物相关的严重不良反应。因此，在新化合物的临床前测试过程中，拥有可靠的生物标志物来评估这种风险至关重要。心脏动作电位的延长以及由此导致的心电图 QT 间期的延长通常被认为是心律失常风险的征兆。因此，ICH（国际协调会议）指南 (S7B) 要求在临床前研究中评估药物对 QT 的影响。然而，现在越来越多的证据表明，平均 QT 间期延长并不是心律失常风险的准确指标，而心脏复极的其他参数更具预测性。它们包括动作电位持续时间的不稳定和心肌复极跨壁异质性（空间变异性）的增加，这可以在特定的体外测试中进行研究。我们在狗身上进行了许多实验，以评估两种标志物的心电图相关性，以测试异丙肾上腺素、西沙必利、阿司咪唑和低钾血症的影响，已知这些物质与致心律失常风险相关。动作电位持续时间的不稳定性与 QT 间期逐搏（时间）变异性的增加相关，通过计算此参数的变异系数或通过绘制每次搏动的 QT 与前一次搏动的 QT 来进行评估。复极化的空间变异性与 T 波形态的变化相关，特别是T波的峰值和末端之间的间隔以及该波的凹口的增加。因此，在这些实验中，我们建立了一种简单的方法来体内评估心脏复极的空间和时间变异性，这可能有助于评估药物的致心律失常风险。