蛋白质组学与生物信息学杂志
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含抗叶酸剂的 2, 4-取代杂环化合物和谷氨酸作为疟疾（恶性疟原虫）蛋白、二氢叶酸还原酶-胸苷酸合酶抑制剂的计算机分析

Jawaria Munir、Zeeshan Iqbal、Daniel C Hoesli、Abdul Rauf Shakoori 和 Nasir Uddin

抗叶酸剂可有效抑制恶性疟原虫二氢叶酸还原酶-胸苷酸合酶 (PfDHFR-TS) 的功能。由于活性位点的突变，抗叶酸剂与 PfDHFR-TS 的结合亲和力降低。在本研究中，设计了 33 种甲氨蝶呤 (MTX)、三甲曲沙 (TMX)、雷替曲塞 (RTX) 和培美曲塞 (PTX) 类似物，并通过计算机方法评估了与 PfDHFR-TS 的相互作用。通过使用分子操作环境 (MOE) 生成具有 PfDHFR-TS 四重突变晶体结构的对接复合物来对候选药物进行分析。最初发现八个得分最高的复合物，最后发现两个（MTX04 和 PTX03）适合根据与活性位点氨基酸的相互作用模式进行进一步优化。结构特征分析，MTX04 和 PTX03 分别与 DHFR 和 TS 结构域的结合能计算和相互作用模式作为最佳候选药物。这两种化合物与人类蛋白质的比较对接研究为MTX04作为有效的抗疟候选药物的选择性提供了强有力的证据。认为该药物可抑制叶酸途径的活性，将成为控制疟疾的有效来源。