生物化学与药理学：开放获取
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抽象的

通过延长治疗和添加多机制抗血管生成药物来提高细胞毒性药物的生物利用度可增强胰腺癌的抗肿瘤反应

Awasthi N、Schwarz MA、Wang C、Williams SN 和 Schwarz RE

胰腺导管腺癌（PDAC）的预后非常差。对于不可切除的 PDAC 有意义的治疗选择仍然有限，因此迫切需要更有效的治疗策略。我们探索了通过延长治疗以及在实验性 PDAC 中与抗血管生成药物联合来控制细胞毒性药物剂量强度的方法。吉西他滨长期治疗（长达 6 周）后，动物中位生存期较对照组（19 天）增加至 29 天（增加 53%，p = 0.008）。添加两种抗血管生成药物贝伐珠单抗和 EMAP，进一步将中位生存期延长至 46 天（增加 142%，p = 0.0001）。使用类似药物治疗 2 周后，吉西他滨的相应生存期延长为 37%，而吉西他滨加抗血管生成药物治疗后的相应生存期延长为 127%。药代动力学分析显示，与吉西他滨单药治疗组相比，添加抗血管生成药物导致吉西他滨血浆浓度增加4.4倍，肿瘤浓度增加8倍。多西紫杉醇的延长治疗还增加了动物的存活率（38天，增加100%，p = 0.0004），通过添加抗血管生成组合进一步延长了动物存活率（49天，增加158%，p = 0.0001）。体外暴露时间对细胞增殖影响的评估表明，在 PDAC 细胞 (AsPC-1) 中，与 72 小时暴露相比，较长时间（120 小时）暴露于吉西他滨或多西他赛对细胞增殖产生更大的相对抑制。在1μM浓度下，72小时和120小时后细胞增殖抑制率分别为27%和55%（吉西他滨）；64% 和 84%（多西紫杉醇）。仅在内皮细胞和成纤维细胞中，与单独的每种细胞毒剂相比，与抗血管生成剂的组合产生附加效应，但在PDAC细胞中则不然。这些发现表明，通过延长治疗增加暴露量或通过与抗血管生成剂组合增加瘤内剂量强度来增加细胞毒剂的生物利用度，可以增强体内抗肿瘤功效，因此值得进一步研究。