临床与实验心脏病学
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缺氧诱导因子的诱导而非胶原代谢的调节可改善大鼠主动脉腔分流术后的心脏功能并减少左心室肥大

Sebastian Philipp、Jens Fielitz、Wanja M. Bernhardt、Jan Steffen Jürgensen、Evelyn Schuch、Kai-Uwe Eckardt、Vera Regitz-Zagrosek 和 Roland Willenbrock

简介：基质重组和胶原蛋白形成被认为是心脏重塑的原因。最近，缺氧诱导因子（HIF）已被证明也参与其中。为了区分心脏重塑的发病机制，我们使用了两种不同的脯氨酰 4-羟化酶 (P4H) 抑制剂，FG 0041 以其减少胶原蛋白形成的潜力而闻名，FG 2216 因其诱导 HIF 的能力而闻名。本研究旨在分析 P4-HI 的有益作用是通过诱导 HIF 介导的还是通过对胶原蛋白代谢的影响介导的。方法：8 周大的 Wistar 大鼠要么进行假手术（n = 14），要么接受主动脉腔静脉分流术（ACS）。从第2天起，大鼠通过口服强饲法接受P4-HI（每个P4-HI n = 10）或媒介物（n = 15）。ACS后28天进行超声心动图检查；30天后进行血流动力学测量。测量金属蛋白酶 2 及其抑制剂 (TIMP) 的活性、CTGF、TGFβ1、ITGβ1 以及胶原蛋白 I 和 III 蛋白的 mRNA 水平。结果：30 天后，两种 HIF 在 ACS 中均被诱导。与 FG 0041 和媒介物相比，FG 2216 治疗导致 30 天后 HIF 增加。仅 FG 2216 可以防止左心室舒张末期（7.9 mm vs. 9.8 mm；p<0.001）和收缩末期（4.1 mm vs. 6.0 mm，p<0.001）扩张并改善左心室射血分数（85% vs. 74%） ，p<0.05）。接受治疗组的心脏重量（1416 ± 71 vs. 1871 ± 51 mg，p<0.001）和肺重量（作为心力衰竭的标志）较低（1958 ± 102 mg vs. 2276 ± 105 mg，p<0.05） FG 2216。FG 0041 显着降低了伴随 ACS 的胶原蛋白和金属蛋白酶活性，但 FG 2216 则没有显着降低。结论：在这种肥厚模型中，HIF 的诱导可改善心脏功能并减少心脏肥大，而与 mRNA、胶原蛋白或金属蛋白酶活性的变化无关。因此，FG 2216 通过直接靶向心肌细胞来影响重塑，并且对胶原蛋白生成或细胞外基质组成的影响可以忽略不计。