哈尼·恩特扎里
介绍：糖尿病中药物代谢的改变很可能发生。本研究以奥美拉唑为探针，在二甲双胍和肉桂给药前后的II型糖尿病动物模型中评估了肝脏中CYP450 2C19酶活性的变化。在这些反应中，底物会发生氧化、还原、水解、水合和其他一些反应。尽管细胞色素P450（CYP）分为18个家族和57个亚家族，但对外源代谢贡献最大的最重要的CYP分别是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19和CYP1A2。同时，CYP2C19参与临床上至少10%的药物的代谢，包括抗抑郁药、质子泵抑制剂（PPI）、抗凝血剂、抗惊厥药、抗疟疾药和抗焦虑药。
细胞色素 P450 酶水平的变化会极大地影响药物的药代动力学和临床反应。这对于治疗指数较窄的药物或需要代谢系统激活的前药来说更为重要。遗传多态性是 CYP2C19 最关键的特征之一。这种酶主要在 3-5% 的白种人和 15-20% 的亚洲人中表现出活性缺陷。此外，CYP1、CYP2、CYP3和CYP4家族中大多数基因的表达可以被多种环境因素诱导或抑制。一些研究报告称，某些急性或慢性疾病可以通过刺激炎症反应来改变基因表达，从而影响细胞色素 P450 酶的水平。多种疾病，包括癌症、微生物感染、类风湿性关节炎、头部外伤和一些心血管疾病会刺激体内的炎症反应。2 型糖尿病 (T2DM) 是一种严重的代谢紊乱，如果治疗不当，可能会降低生活质量。
考虑到糖尿病的性质以及各种血管（微血管和大血管）和非血管疾病，药物的吸收、分布和代谢很可能发生变化。几项研究调查了糖尿病患者与健康对照者肝微粒体酶的含量 (15, 16)。如前所述，大多数研究仅关注蛋白质含量和 mRNA 表达以及安替比林代谢比的变化作为 CYP450 活性的探针。考虑到糖尿病的高患病率以及除相关药物外的各种药物的使用。此外，肉桂在许多国家通常被用作传统药物来降低糖尿病患者的血糖水平。尽管最近的研究证明了其抗炎和降血糖作用以及改善代谢综合征的作用，但其对体内其他常见过程（例如载体和酶的表达）的潜在影响却很少被考虑到。然而，许多患者没有向医生透露草药补充剂的使用情况。 预计这将是治疗反应失败的主要原因之一。基于上述，本研究考虑糖尿病动物模型，以研究糖尿病的影响以及肉桂对 CYP2C19 活性的潜在影响。由于链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病广泛用于药代动力学研究，因此本研究选择了相同的方法。另一方面，肝脏灌注在过去几年中已广泛应用于药理学和毒理学研究。在这种方法中，肝脏通过保留结构、功能和血管系统而与其他器官分开。渗透在生理上通过细胞和酶途径发生，因此代谢和排泄机制都自然保留。
方法： 28只雄性Wistar大鼠随机分为7组。诱导糖尿病类型7天后，测试组每天接受二甲双胍、肉桂和二甲双胍加肉桂，持续14天。第21天，用含有奥美拉唑作为CYP2C19探针的Krebs-Henselit缓冲液对大鼠进行肝脏灌注。通过 HPLC-UV 分析灌注液样品以评估 CYP2C19 活性。
结果：奥美拉唑的平均代谢比从对照组的0.091±0.005变为未治疗糖尿病组的0.054±0.005（p值=0.003）。在二甲双胍治疗组中，该平均值异常增加至 0.218±0.036。有趣的是，糖尿病大鼠服用肉桂和二甲双胍后，酶活性恢复（0.085±0.002）至对照组观察到的水平（0.091±0.005）（p值=0.26）。
结论：研究结果表明，尽管2型糖尿病大鼠的CYP2C19酶活性受到抑制，但给予二甲双胍可以严重增加酶活性。令人惊讶的是，同时使用肉桂和二甲双胍可以将 CYP2C19 的功能调节至对照组中观察到的水平，并使治疗糖尿病和通过该酶代谢的其他药物的命运变得更加可预测。